PPK 2001 2 145


Prace edukacyjne
Postępy farmakoterapii kardiologicznej Polski Przegląd Kardiologiczny 2001, 3, 2, 145-152
ISSN 1507-5540
Quo vadis farmakoterapio kardiologiczna?
Quo vadis, cardiological pharmacotherapy?
Krzysztof J. Filipiak1,2, Maciej Niewada2
1
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii AM w Warszawie
2
Katedra i Zakład Farmakologii DoSwiadczalnej i Klinicznej AM w Warszawie
Streszczenie
Istotny postęp farmakoterapii kardiologicznej zwiększył w ostatnich latach liczbę dostępnych Srodków far-
maceutycznych. W niniejszym artykule omówiono nowe leki w obrębie istniejących już klas związków, no-
we grupy leków oraz nowe fakty o lekach uprzednio stosowanych. Nowych faktów i zmiany poglądów na
znaczenie danej grupy terapeutycznej dostarczają z reguły inowacyjne, kontrolowane badania kliniczne. Przy-
kÅ‚adem takich badaÅ„ sÄ… w ostatnim czasie nowe obserwacje dotyczÄ…ce roli ²-adrenolityków i antagonistów
aldosteronu w niewydolnoSci serca. KorzySci terapeutyczne osiągane przy stosowaniu nowych leków kar-
diologicznych  statyn, inhibitorów konwertazy angiotensyny, nowych leków przeciwpłytkowych czy hepa-
ryn drobnocząsteczkowych  wydają się aktualnie wystarczająco udowodnione, a znaczenie tych leków sta-
le roSnie. Z drugiej strony niektóre grupy terapeutyczne  azotany, antagoniSci wapnia, ą-adrenolityki i oSrod-
kowo działające leki hipotensyjne  nie wydają się lekami o istotnej przyszłoSci. Autorzy artykułu
przedstawiają podział grup leków kardiologicznych na  leki nowoczesne i  leki ubiegłego stulecia zdając
sobie sprawę z kontrowersyjnoSci takiego podziału. JednoczeSnie sformułowane zostały przypuszczenia
co do dalszego rozwoju farmakoterapii kardiologicznej na poczÄ…tku XXI wieku.
Słowa kluczowe: farmakoterapia kardiologiczna, grupy leków
Abstract
The impressive development of cardiovascular therapy caused the increase of drug armamentarium. New
drugs within established classes, new categories of drugs or new insights on the use of old drugs are
discussed in the following paper. New insights on the use of old drugs are mostly based on recent innova-
tive trials. Example of such new concepts is the use of ²-blockers and spironolactone in congestive heart
failure. The value of some newer drugs  like statins, angiotensin-converting enzyme inhibitors, antiplatelet
drugs and low molecular-weight heparins is now well established. The widespread of these agents is increa-
sing. On the other hand, some groups of agents  nitrates, calcium antagonists, Ä…-adrenolytics and cen-
trally acting hypertensive agents  are less promising in many aspects. The potentially controversial classi-
fication for  agents with future and  agents of last century has been proposed by the authors of this paper.
Predictions about the suspected development of cardiovascular pharmacotherapy have been postulated.
Key words: cardiovascular pharmacotherapy, drug groups
Przełom wieków w którym żyjemy zmusza do podsu- tyce leków kardiologicznych. W niniejszym artykule
mowań czasu minionego, ale pozwala również spojrzeć podzielono je arbitralnie na 4 grupy:  leki z przyszłoScią ,
w przyszłoSć. Niniejszy artykuł stanowi swego rodzaju  leki dopiero odkrywane ,  leki starsze, na nowo odkry-
 przepowiedniÄ™ dotyczÄ…cÄ… prawdopodobnego rozwoju te ,  leki minionego wieku .
farmakoterapii kardiologicznej w najbliższych latach. Na Autorzy artykułu są Swiadomi arbitralnoSci dokonane-
podstawie wielu informacji klinicznych, a zwłaszcza dowo- go podziału, ograniczeń wynikających z zastosowanych
dów płynących z wielotysięcznych randomizowanych uproszczeń, jak i kontrowersyjnoSci niektórych tez sfor-
prób klinicznych (evidence-based medicine  EBM) mułowanych w tym krótkim opracowaniu. CzęSć z przed-
można bowiem stawiać hipotezy dotyczące dalszych lo- stawionych poglądów ma Swiadomie charakter prowoku-
sów wielkich grup terapeutycznych stosowanych w prak- jący, wiele z przytoczonych faktów stanowi bowiem jedy- 145
Krzysztof J. Filipiak, Maciej Niewada Polski PrzeglÄ…d Kardiologiczny 2001, 3, 2
nie próbę uzasadnienia racjonalnoSci i użytecznoSci na- o wyższej tkankowej penetracji ( inhibitory tkankowe
szego podziału. Wydaje się nam jednak, że nawet najbar- ACE ), wymieniając najczęSciej: chinapril, fosinopril,
dziej subiektywne poglądy warte są publikacji, jeżeli dys- ramipril i trandolapril (2).
kusja nad nimi sprzyjać będzie pogłębionej analizie od- Zakończone w 1999 r. i opublikowane w 2000 r. ba-
powiedzi na pytanie:  Quo vadis farmakoterapio? danie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Stu-
Odpowiedx na to pytanie implikować powinna z kolei dy) z ramiprilem udowodniło wpływ tego leku na zmniej-
kształtowanie właSciwych, nowoczesnych i opartych na szenie ryzyka zgonu sercowego, zawału i udaru mózgu
EBM postaw terapeutycznych. (pierwszorzędowe punkty badania) u osób z grup wyso-
kiego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych bez istot-
nej niewydolnoSci serca (3). Wyniki badania HOPE stały
Nowoczesne leki kardiologiczne  z przyszłoScią
się podstawą rejestracji nowych wskazań terapeutycz-
nych dla tego leku (USA, 2000, Kanada, 2001).
Statyny
Ramipril zaleca się według tych wskazań:  w prewen-
Klasyczne już dzisiaj wielkie badania statynowe (4S, cji zawału, udaru mózgu i zgonu sercowego u osób
WOSCOPS, LIPID, CARE) ugruntowały miejsce statyn ja- powyżej 55 r.ż. z chorobą naczyniową (choroba wień-
ko leków pierwszego rzutu w zaburzeniach lipidowych cowa lub choroba naczyń obwodowych lub choroba
w prewencji wtórnej choroby wieńcowej. Wiele wskazu- naczyń mózgowych  stan po udarze lub przejScio-
je na istotne korzySci płynące z ich stosowania także wych atakach niedokrwiennych oSrodkowego ukła-
w prewencji pierwotnej, nawet mimo stosunkowo wyso- du nerwowego  transient ischemia attacks, TIA) lub
kiego współczynnika kosztowej efektywnoSci w popula- z cukrzycą współistniejącą z co najmniej jednym do-
cjach o niskim ryzyku zdarzeń wieńcowych. PodkreSla się datkowym czynnikiem ryzyka (palenie papierosów,
znaczenie statyn u chorych z cukrzycą, w prewencji uda- wysokie stężenie cholesterolu całkowitego, niskie
ru mózgowego, duże nadzieje wiąże się z pozalipidowy- stężenie HDL-cholesterolu, mikroalbuminuria, nadci-
mi działaniami statyn, związanymi z ich efektami immuno- Snienie tętnicze nawet skutecznie kontrolowane in-
supresyjnymi i antyproliferacyjnymi. nymi grupami leków) . Warto odnotować, że wSród
Poza praktycznie zaakceptowanymi nowymi wskaza- drugorzędowych punktów badania HOPE w 5-letniej ob-
niami kardiologicznymi dla stosowania statyn (stan po re- serwacji odnotowano również istotne zmniejszenie no-
waskularyzacji wieńcowej, podwyższone stężenie białka wych przypadków cukrzycy w grupie osób wyjSciowo bez
C-reaktywnego  CRP), aktualne doniesienia i obser- cukrzycy, leczonych ramiprilem vs. w grupie placebo (3).
wacje kliniczne sugerują poszerzenie się zarówno kar- W ten sposób ramipril okazał się pierwszym na Swiecie
diologicznych (potencjalne działanie antyarytmiczne, Srodkiem farmakologicznym zapobiegającym rozwojowi
zmniejszenie masy lewej komory, korzystny wpływ na re- cukrzycy typu 2.
modeling pozawałowy, podatnoSć naczyń), jak i pozakar- Opublikowane na początku maja 2001 r. kolejne da-
diologicznych wskazań (niewydolnoSć nerek, transplanto- ne z badania HOPE wskazują, że ramipril stosowany
logia, onkologia, prewencja osteoporozy, demencji i cho- w nowym wskazaniu terapeutycznym, a więc u osób bez
roby Alzheimera) do stosowania tej grupy leków niewydolnoSci serca, nadal pozostaje wysoce kosztowo-
w przyszłoSci. Wszystkie te doniesienia muszą zostać efektywną procedurą terapeutyczną. Ocenia się, że za-
zweryfikowane podczas randomizowanych, kontrolowa- stosowanie ramiprilu w nowym wskazaniu klinicznym
nych grupą placebo, podwójnie Slepych, wieloletnich ba- u wszystkich chorych spełniających kryteria badania
dań klinicznych (1). HOPE w Wielkiej Brytanii wiązałoby się z uratowaniem ży-
Niewątpliwie jednak  jak dowodzi nie tylko ewolucja cia w około 12 000 przypadków rocznie, generując zale-
standardów leczenia, ale badania postaw i zachowań te- dwie 10-proc. wzrost kosztów opieki lekarskiej (4).
rapeutycznych kardiologów na całym Swiecie (porównaj
Heparyny drobnoczÄ…steczkowe
 badanie EUROASPIRE II)  wzrasta znaczenie tej gru-
py leków, wychodząc dalece poza obszar  redukcji cho- Niewątpliwie najważniejszymi lekami przeciwkrzepli-
lesterolu . Warto jednoczeSnie pamiętać, że kontrolowa- wymi ostatniej dekady XX wieku okazały się heparyny
nymi, prospektywnymi wieloletnimi badaniami klinicznymi drobnoczÄ…steczkowe (low molecular-weight heparins
dowodzącymi korzystnego wpływu statyn na tzw.  twarde  LMWH), a zwłaszcza obecnie najlepiej przebadana
punkty końcowe (zgon, zawał, udar mózgu) dysponuje- LMWH w kardiologii  enoksaparyna. LMWH wypierają
my obecnie jedynie odnoSnie do 3 najstarszych statyn dziS tradycyjnÄ… niefrakcjonowanÄ… heparynÄ™ (unfractio-
(prawastatyna, simwastatyna, lowastatyna). nated heaprin  UFH) praktycznie ze wszystkich wskazań
klinicznych. Można zaryzykować tezę, że UFH zniknie
Inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE)
z receptariuszy kardiologicznych XXI wieku.
Inhibitory ACE stanowią niewątpliwie grupę leków kar- Badania kliniczne z LMWH w ostrych zespołach wień-
diologicznych, których wskazania kliniczne również stale cowych bez uniesienia odcinka ST (ESSENCE, TIMI
się poszerzają. Są dzisiaj coraz częSciej grupą leków hi- 11b), w połączeniu z leczeniem trombolitycznym (HART II,
potensyjnych pierwszego rzutu, stanowią nieodzowny AMI-SK), jak i w kardiologii interwencyjnej w połączeniu
element farmakoterapii niewydolnoSci serca i są najważ- z tiklopidyną (ETNICES), jak i tirofibanem (ACUTE II)
niejszą formą farmakologicznej prewencji przebudowy wskazują na rosnące zainteresowanie i zwiększenie korzy-
mięSnia sercowego po zawale. W ostatnim czasie postu- Sci klinicznych przy szerszym stosowaniu LMWH w nowo-
146 luje się wyodrębnienie z grupy inhibitorów ACE leków czesnej kardiologii (5).
Quo vadis farmakoterapio kardiologiczna?
Nowoczesne leki przeciwpłytkowe nych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Z uwagi na to, że
klopidogrel podawany jest raz dziennie (lepsza  współpra-
Ostatnia dekada XX wieku przechodzi do historii far- ca z pacjenten  compliance), a jego stosowaniu towa-
makoterapii również jako czas fascynującego rozwoju no- rzyszy nieco mniej działań niepożądanych niż przy poda-
wych leków przeciwpłytkowych. Chociaż kwas acetylo- waniu tiklopidyny, amerykańscy autorzy tego badania
salicylowy (ASA), jest i z pewnoScią pozostanie, standar- konkludują, że powinien on być stosowany zamiast tiklo-
dem leczenia przeciwpłytkowego, coraz większą rolę pidyny. W warunkach polskich  różnice cen między ty-
przypisywać się będzie pochodnym tienopirydyny oraz mi preparatami mogą prowadzić do wręcz odmiennych
inhibitorom receptorów płytkowych GP IIb/IIIa. wniosków.
Pochodne tienopirydyny  poSrednio antagonizujące Inhibitory receptorów GP IIb/IIIa stanowią bez wąt-
aktywację płytek w ADP-zależnym mechanizmie  stoso- pienia najsilniejszą z obecnie znanych grup leków prze-
wane były początkowo przede wszystkim w przypadkach ciwpłytkowych. Istotnie zmniejszają one ryzyko okołoza-
przeciwwskazań do stosowania ASA oraz po implantacji biegowe w kardiologii inwazyjnej. Mimo istotnych różnic
stentu. Ogłoszone w marcu 2001 r., w trakcie zjazdu budowy chemicznej, farmakodynamiki i farmakokinetyki,
American College of Cardiology, nieopublikowane je- dostępne w praktyce 3 leki tej grupy  abciximab, tiro-
szcze wyniki badania CURE (Clopidogrel in Unstable An- fiban, eptifibatid  w aktualnie rekomendowanych daw-
gina to Prevent Recurrent Events) wskazują jednak na kach terapeutycznych, wykazują porównywalny efekt
niezaprzeczalne korzySci wynikające z podania klopido- przeciwpłytkowy (7).
grelu wszystkim chorym z ostrym zespołem wieńcowym Wysokie koszty stosowania leków z tej grupy stanowią
bez uniesienia odcinka ST-T, niezależnie od dalszego ty- istotną przeszkodę w ich szerokiej aplikacji klinicznej.
pu postępowania. Wydaje się jednak, że bardziej unowoczeSnione zasady
W badaniu CURE 12 562 osób randomizowano do stratyfikacji ryzyka chorych z ostrymi zespołami wieńco-
grupy otrzymującej ASA 75-325 mg/24 godz. lub do wymi (m.in. rutynowe stosowanie iloSciowych testów tro-
grupy otrzymującej ASA oraz dodatkowo klopidogrel poninowych) będzie sprzyjało selekcji tych chorych,
(300 mg jako dawka początkowa  tzw. loading dose, którzy odniosą największy zysk ze stosowania inhibitorów
a następnie 75 mg/24 godz.). W grupie ASA/klopidogrel receptorów GP IIb/IIIa i u których będzie to kosztowo-
w stosunku do grupy ASA po 9 miesiÄ…cach obserwowa- efektywne na gruncie farmakoekonomiki (8).
no, istotne 23-proc. zmniejszenie przypadków zawału Nie możemy przy tym zapomnieć, że w najnowszych
serca oraz 20-proc. zmniejszenie tzw.  złożonego pierw- standardach postępowania w ostrych zespołach wieńco-
szorzędowego punktu końcowego (zgon sercowo-naczy- wych bez uniesienia odcinka ST, opublikowanych przez
niowy, zawał, udar). Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne w 2000 r., jedy-
Warte uwagi w badaniu CURE pozostajÄ… zasygnalizo- nie inhibitory GP IIb/IIIa, heparyny drobnoczÄ…stecz-
wane wstępnie przez badaczy: 20-proc. zmniejszenie kowe oraz ASA uznane zostały za leki, których podanie
złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego już po w ostrej fazie zmniejsza ryzyko zgonu i zawału serca (naj-
pierwszej dobie od włączenia chorych do badania, a tak- wyższy pozom dowodu klinicznego na gruncie EBM 
że porównywalne korzySci z zastosowania klopidogrelu tzw. poziom dowodu A). Inhibitory GP IIb/IIIa zostały
w różnych grupach chorych, różniÄ…cych siÄ™ zmianami również  obok ²-adrenolityków i heparyn drobno-
²
elektrokardiograficznymi oraz wyjSciowym stężeniem tro- cząsteczkowych  zaliczone do leków, których wczesne
poniny. Jak zauważono podczas badania CURE  krzywe zastosowanie zmniejsza niedokrwienie mięSnia sercowe-
różnicy rokowania chorych zaczynają rozchodzić się już go (poziom dowodu A). Tym samym, inhibitory GP IIb/II-
po 2 godzinach od randomizacji, wskazując na szybki Ia  niezależnie od tego co sądzą o tym decydenci pol-
efekt zastosowanego klopidogrelu. Autorzy niniejszego skich kas chorych  stanowiÄ… standard leczenia ostrych
artykułu sądzą, że pozostaje tylko kwestią czasu wprowa- zespołów wieńcowych w XXI wieku (9).
dzenie tej pochodnej tienopirydyny jako standardu lecze-
nia ostrych zespołów wieńcowych bez uniesienia odcin-
Klasyczne leki kardiologiczne  na nowo odkryte
ka ST-T.
Zainteresowanie pochodnymi tienopirydyny wymusi-
²-adrenolityki
²
ło też naturalnie chęć porównania dostępnych leków tej
grupy  tiklopidyny oraz klopidogrelu. W jednym Od czasu wprowadzenia na rynki farmaceutyczne
z pierwszych  nowoczeSnie zaprojektowanych badaÅ„ ta- propranololu, leki ²-adrenolityczne (LBA) przeszÅ‚y dale-
kiego typu (tzw. head-to-head trials) obserwowano 1016 ko idÄ…cÄ… ewolucjÄ™. ZwiÄ™kszona ²-1-selektywnoSć no-
chorych po zabiegu implantacji stentu, których przy- wych preparatów, próby obdarzania ich nowymi działania-
dzielano losowo do grupy otrzymującej tiklopidynę mi farmakodynamicznymi (m.in. wewnętrzna aktywnoSć
(2×250 mg/24 godz.) lub klopidogrel (1×75 mg/24 sympatykomimetyczna, komponent Ä…-adrenolityczny,
godz.). Wynik tego projektu badawczego, opatrzonego właSciwoSci uwalniania tlenku azotu), czy wreszcie całko-
akronimem TOPPS (Ticlid or Plavix Post-Stent) ogłoszo- wicie nowe postacie farmakokinetyczne (leki o przedłużo-
no również w marcu 2001 r. w trakcie zjazdu ACC nym uwalnianiu) praktycznie odmieniły oblicze tej grupy le-
w Orlando (6). Zarówno w obserwacji po 30 dniach, jak ków.
i po 9 miesiÄ…cach, nie obserwowano istotnej statystycz- Aktualnie najszerszym doSwiadczeniem klinicznym
nie różnicy w iloSci zgonów sercowych, potrzeby ponow- w kardiologii dysponujemy odnoSnie metoprololu i ate-
nej rewaskularyzacji, zawałów serca, czy innych istot- nololu. To właSnie te LBA wymieniane są najczęSciej 147
Krzysztof J. Filipiak, Maciej Niewada Polski PrzeglÄ…d Kardiologiczny 2001, 3, 2
w standardach postępowania terapeutycznego. Leki bar- zać się może z mniejszym ryzykiem ginekomastii wSród
dziej ²-1-selektywne, jak bisoprolol, teoretycznie prze- przyjmujÄ…cych go mężczyzn i poprawÄ… tolerancji tego ty-
wyższają metoprolol pod względem profilu działań niepo- pu terapii (13).
żądanych.
Wprowadzenie na rynki LBA z komponentem wazo-
Leki kardiologiczne  dopiero odkrywane
dialtacyjnym (karwedilol, nebiwolol, celiprolol) stano-
wiło istotny postęp w tej grupie leków. Hemodynamiczna
AntagoniSci receptorów AT1 dla angiotensyny II
koncepcja stosowania leku, który z jednej strony zmniej-
sza częstoSć serca, a z drugiej obniża opór obwodowy AntagoniSci receptorów AT1 dla angiotensyny II 
wydaje się bardzo atrakcyjna, nadal brak jednak prób po- sartany (zarejestrowane w Polsce: losartan, kandesar-
równawczych nowych LBA ze starszymi preparatami pod tan, walsartan, irbesartan, eprosartan, telmisartan)
względem odległego wpływu na chorobowoSć i Smiertel- stanowią młodszą grupę leków hamujących układ reni-
noSć leczonych nimi pacjentów. na angiotensyna aldosteron. Nie dysponujemy nadal
Przy niewydolnoSci serca wykazano poprawę rokowa- odpowiednią liczbą prospektywnych prób klinicznych,
nia chorych przy stosowaniu jedynie 3 LBA: bisoprolo- które pozwałaby sartanom  dorównać wskazaniom inhi-
lu, karwedilolu i metoprololu. WłaSciwoSci takich nie bitorów ACE. Nie istnieją również większe badania udo-
udowodniono dla bucindololu w badaniu BEST (Beta- wadniajÄ…ce postulowane korzySci z farmakoterapii Å‚Ä…cznej
-blocker Evaluation of Survival Trial). Meta-analizy zakoń- inhibitorami ACE i sartanami. Nie zakończyły się jeszcze
czonych badań z LBA w niewydolnoSci serca, a przede także w większoSci badania prospektywne oceniające
wszystkim niezwykle korzystne właSciwoSci karwedilolu wpływ sartanów na  twarde punkty końcowe (zgon, za-
wykazane w badaniu COPERNICUS pozwalają spekulo- wał, udar) wSród chorych przyjmujących rutynowo inhibi-
wać, że ten ostatni może okazać się najskuteczniejszym tory ACE (14).
LBA w niewydolnoSci serca. Ogłoszone w marcu 2001 r. na zjexdzie ACC w Orlan-
Z opublikowanych w maju 2001 r. na łamach czaso- do rozpoczęcie badania ONTARGET może przyczynić
pisma  Lancet kolejnych danych z badania CAPRICORN siÄ™ do zmniejszenia tego dystansu. Badanie ONTARGET
wynika, że dołączenie karwedilolu do terapii inhibitorem (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with
ACE istotnie statystycznie  o 23%  zmniejsza ryzyko Ramipril Global Endpoint Trial)  prowadzone SciSle we-
zgonu po zawale serca (10). dług protokołu badania HOPE (patrz wyżej) randomizo-
Wskazania kliniczne do stosowania LBA, a zwłaszcza wać będzie 30 000 pacjentów włączanych odpowiednio
ich stosowanie w niewydolnoSci serca, doczekały się do grup leczonych: ramiprilem 10 mg/24 godz., telmi-
w ostatnim czasie kolejnych, interesujących uzasadnień sartanem 80 mg/24 godz. lub połączeniem ramiprilu
patofizjologicznych. W marcu 2001 r. na zjexdzie ACC i telmisartanu przez 5 lat. Wyniki badania powinny być
w Orlando przedstawiono prace sugerujące działanie znane około roku 2007.
przeciwzapalne LBA w niewydolnoSci serca (zmniejszanie
Nowe leki antyarytmiczne
stężenia interelukiny-6  IL-6) oraz bezpoSredni wpływ
tych leków na układ metaloproteinaz i ich inhibitorów  WSród leków antyarytmicznych stosowanych w złożo-
istotny czynnik remodelingu lewej komory (11, 12). nych komorowych zaburzeniach rytmu nic nie wydaje siÄ™
zagrażać niekwestionowanej pozycji amiodaronu. Wyda-
AntagoniSci aldosteronu
je się nawet, że zaczyna on zastępować lidokainę wjej
AntagoniSci aldosteronu należą do leków należycie do- klasycznych wskazaniach w ostrych stanach kardiolo-
cenionych w ostatnim czasie. Badanie RALES (Randomi- gicznych. DoSwiadczenie kliniczne z potencjalnie korzy-
zed Aldosterone Evaluation Study) wykazało, że doda- stniejszym, bo pozbawionym atomów jodu, następcą
nie 25 mg spironolaktonu na dobÄ™ do standardowej te- amiodaronu  dronedaronem  sÄ… na razie zbyt skÄ…pe.
rapii chorych z niewydolnoSciÄ… serca w klasie NYHA III lub Obok amiodaronu kolejnym interesujÄ…cym lekiem III gru-
IV znacznie polepsza ich rokowanie odległe. py Srodków antyarytmicznych pozostaje sotalol. Zbyt
Wydaje się, że stosowanie antagonistów aldosteronu mało doSwiadczeń klinicznych przeprowadzono do tej
przynosić może więcej korzySci klinicznych, niż zakłada- pory z tzw. czystymi lekami antyarytmicznymi III klasy
no wczeSniej. Wiadomo bowiem, że wysokie osoczowe (pure class III antiarrhythmics, jak wprowadzone do
stężenia aldosteronu powodują włóknienie okołonaczy- praktyki klinicznej i zarejestrowane w kilku krajach ibuti-
niowe, zmniejszając podatnoSć naczyń. Stosunkowo nie- lid, czy dofetilid (15).
dawno zaobserwowano, że wysokie stężenie aldostero-
Leki modyfikujące aktywnoSć peptydów natriuretycznych
nu koreluje z występowaniem insulinoopornoSci u cho-
rych z niewydolnoSciÄ… serca. Obserwacje te z kolei sÄ… TrwajÄ… badania nad klinicznym zastosowaniem synte-
koherentne z doniesieniami o wyraxnie upoSledzonej tycznych analogów przedsionkowego czynnika natriure-
czynnoSci Sródbłonka u chorych z hiperaldosteronizmem. tycznego (atrial natriuretic peptide  ANP): anaritidu
PodkreSlane są również potencjalne arytmogenne działa- o nieco innej budowie chemicznej niż ANP i karperitidu,
nia aldosteronu (hamowanie wychwytu zwrotnego nora- będącego rekombinowanym ludzkim ANP. Anaritid oraz
drenaliny, utrata z organizmu potasu i magnezu). kolejny, obecny w ludzkim moczu peptyd natriuretyczny
Znajdujący się obecnie w fazie badań nowy antagoni-  ularitid badane są intensywnie pod kątem stosowania
sta aldosteronu  eplerenon  wydaje się wywierać w ostrej niewydolnoSci nerek. Karperitid jest stosowany
148
mniej działań antyadrogennych niż spironolakton, co wią- eksperymentalnie w niewydolnoSci serca. W cięższych
Quo vadis farmakoterapio kardiologiczna?
postaciach niewydolnoSci serca bada się obecnie stoso- serca w klasie NYHA II-IV. Randomizacja pacjentów w tym
wanie rekombinowanego ludzkiego czynnika natriuretycz- badaniu zakończy się około 2001 r.
nego typy B (brain natriuretic peptide  BNP)  nesiri- Inni antagoniSci receptorów endotelinowych, zarówno
tidu. Badane są również inhibitory enzymu rozkładające- nieselektywni antagoniSci receptorów ETA i ETB, jak i se-
go czynniki natriuretyczne  neutralnej endopeptydazu lektywni antagoniSci receptora ETA lub receptora ETB
(NEP): kandoksatril i ekadotril. czekają na duże badania kliniczne. Trwają także prace ba-
Bardzo interesującą Scieżką farmakoterapii niewydol- dawcze nad enzymami konwertującymi endotelinę (endo-
noSci serca i nadciSnienia tętniczego mogą okazać się thelin-converting enzymes  ECE), w tym nad fosfara-
równoczesne inhibitory ACE i neutralnej endopeptydazy midonem. ECE w budowie strukturalnej podobne jest do
(inhibitory ACE-NEP), zwane powszechnie inhibitorami NEP, stąd też inhibitory ECE posiadają również właSciwo-
wazopeptydowymi (vasopeptide inhibitors  VPI). VPI Sci inhibitorów NEP. Kolejne inhibitory ECE-NEP pozosta-
(samapatrilat, omapatrilat) poza hamowaniem ACE, ją obecnie w stadium badań przedklinicznych.
doprowadzają do wzrostu stężeń czynników natriuretycz-
nych: ANP, BNP, CNP (C-type natriuretic peptide) oraz
Inne grupy leków kardiologicznych
innych substancji wazoaktywnych  m.in. bradykininy
i adrenomeduliny. Na rycinie 1 przedstawiono postulowa-
W wielu innych grupach leków kardiologicznych pokła-
ny mechanizm działania inhibitorów wazopeptydowych
da się nadzieje polepszenia wyników terapii. AgoniSci ka-
(ryc. 1).
nałów potasowych mogą okazać się skutecznymi leka-
mi wieńcowymi, działającymi głównie poprzez mechanizm
AntagoniSci endoteliny
wzmacniania hartowania mięSnia sercowego niedokrwie-
Kolejna nowa grupa leków kardiologicznych to anta- niem (preconditioning). W tym kontekScie zwraca się
goniSci endoteliny. Pierwszym antagonistą receptorów
szczególną uwagę na inne równoczeSnie stosowane le-
endoteliny, działającym na oba receptory endotelinowe  ki, mogące niekorzystnie modyfikować zjawiska precon-
zarówno na receptory ETA i ETB, z którym przeprowa- ditioning. Wiadomo na przykład że w przeciwieństwie do
dzono małe badania kliniczne jest bosentan. Dożylny an- potencjalnie niekorzystnie działających na mięsień serco-
tagonista ETA i ETB  tezosentan  testowany był z ko- wy starszych pochodnych sulfonylomocznika stosowa-
rzystnym efektem w niewydolnoSci serca u ludzi. Badania
nych w cukrzycy, glimepirid  pochodna III generacji 
kliniczne RITZ-1 (Randomized Intervention with Tezo- nie hamuje hartowania mięSnia sercowego u chorych
sentan) oraz RITZ-2 oszacowujÄ… aktualnie rolÄ™ tezosen- poddawanych zabiegom angioplastyki (17).
tanu w farmakoterapii niewydolnoSci serca. Program kli-
Nowe leki przeciwpłytkowe (doustne inhibitory GP
niczny ENABLE (ENdothelin Antagonist Bosentan for
IIb/IIIa, inhibitory syntazy tromboksanu, antagoniSci
Lowering cardiac Events in heart failure) oceni nato- receptorów dla tromboksanu A2) stanowić mogą kolej-
miast wpływ bosentanu na SmiertelnoSć i zaostrzenia
ny postęp farmakologii tej grupy Srodków terapeutycz-
przebiegu choroby u 2000 pacjentów z niewydolnoScią
nych.
Aðgð IðIð
ð aðgðiðoðtðeðsðyðað IðIð /ð aðgðiðoðtðeðsðið IðIð
Ryc. 1.
Aðgð Ið
ð aðgðiðoðtðeðsðyðað Ið /ð aðgðiðoðtðeðsðið Ið
Wpływ inhibitorów wazopeptydo-
VðPðIð
ð iðhðiðbðiðtðoðrðyð wðaðzðoðpðeðpðtðyðdðoðwðeð /ð vðaðsðoðpðeðpðtðiðdðeð iðhðiðbðiðtðoðrðsð
wych (VPI) na układ renina angio-
Aðgðtð
ð aðgðiðoðtðeðsðyðoðgðeð /ð aðgðiðoðtðeðsðiðoðgðeð
tensyna aldosteron, układ kalikrei-
tðPðAð
ð eðdðoðgðeðyð tðkðaðkðoðwðyð aðkðtðyðwðaðtðoðrð pðlðaðzðmðiðoðgðeðuð /ð eðdðoðgðeðoðuðsð tðiðsðsðuðeð pðlðaðsðmðiðoðgðeð
na bradykinina oraz układ peptydów
aðcðtðiðvðaðtðoðrð
natriuretycznych. Wykres oryginalny
Aðgð (ð1ð-ð7ð)ð
ð aðgðiðoðtðeðsðyðað (ð1ð-ð7ð)ð /ð aðgðiðoðtðeðsðið (ð1ð-ð7ð)ð
wg Opolskiego i Filipiaka (16)
AðNðPð,ð BðNðPð,ð CðNðPð
ð pðeðpðtðyðdðyð aðtðrðiðuðrðeðtðyðcðzðeð /ð aðtðrðiðuðrðeðtðiðcð pðeðpðtðiðdðeðsð
Fig. 1.
AðMð
ð aðdðrðeðoðmðeðdðuðlðiðað /ð aðdðrðeðoðmðeðdðuðlðlðið
Summary of vasopeptide inhibitors
"ð+ð"ð
ð aðsðiðlðaðiðeð pðrðzðeðmðiðaðyð pðoðdð wðpðÅ‚ðyðwðeðmð VðPðIð /ð iðdðiðcðaðtðeðsð aðuðgðmðeðtðaðtðiðoð oðfð sðeðlðeðcðtðeðdð
(VPI) actions on renin-angiotensin-
pðrðoðcðeðsðsðeðsð wðiðtðhð VðPðIð
aldosteron, kininogen bradykinine
"ð
ð"ð
ð hðaðmðoðwðaðiðeð pðrðzðeðmðiðaðyð pðoðdð wðpðÅ‚ðyðwðeðmð VðPðIð /ð iðdðiðcðaðtðeðsð aðtðtðeðuðaðtðiðoð oðfð sðeðlðeðcðtðeðdð
and natriuretic peptides systems.
pðrðoðcðeðsðsðeðsð wðiðtðhð VðPðIð
Figure according to Opolski and Fi-
149
lipiak (16)
Krzysztof J. Filipiak, Maciej Niewada Polski PrzeglÄ…d Kardiologiczny 2001, 3, 2
Inhibitory reniny (enalkiren, remikiren, zankiren, ci- wych  moksonidyna i rilmenidyna  mogły dorównać
prokiren)  mimo słabej dostępnoSci biologicznej po po- innym podstawowym grupom leków hipotensyjnych. Wy-
daniu doustnym nadal uważane są za interesujący sposób daje się, że można uznać tę grupę leków za  Slepą Scież-
inaktywacji układu renina angiotensyna aldosteron. kę farmakoterapii kardiologicznej.
Nadzieje na kolejną poprawę wyników farmakoterapii
Ä…-adrenolityki
Ä…
niewydolnoSci serca wiąże się z wprowadzeniem antago-
nistów wazopresyny. AntagoniSci receptorów wazo- Selektywne ą-1-adrenolityki  w odróżnieniu od
presynowych, działający zarówno w łożysku naczynio- swych starszych protoplastów, miały zapewnić lepszą
wym (antagoniSci receptorów V1A: OPC-21268, SR blokadę układu współczulnego, nie powodując jednocze-
49059), nerkowym (antagoniSci receptorów V2 (OPC Snie wzrostu uwalniania noradrenaliny w wyniku presynap-
31260), jak i na oba typu receptorów (nieselektywny an- tycznego pobudzania receptorów typu ą-2.
tagonista V1/V2  YM 087), znajdujÄ… siÄ™ obecnie w fazie Przerwanie przez KomisjÄ™ EtycznÄ… badania ALLHAT
intensywnych badań. YM 087 we wstępnych badaniach (Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Pre-
okazał się silną substancją naczyniorozkurczającą, wywo- vent Heart Attack Trial) w grupie leczonej doksazosyną
łującą przy tym efekt moczopędny porównywalny z furo- podważyło zaufanie do odległego bezpieczeństwa stoso-
semidem. wania tych leków u chorych, stając się jednoczeSnie jed-
Niewyobrażalne dzisiaj możliwoSci terapeutyczne  nym z najszerzej komentowanych faktów EBM w 2000 r.
konkurencyjne w stosunku do rozwoju kardiologii inter- Leczenie doksazosyną w porównaniu z chlortalido-
wencyjnej  dałyby skuteczne i bezpieczne leki stymu- nem wiązało się z 25-proc. wyższym ryzykiem wystąpie-
lujące angiogenezę (choroba niedokrwienna serca), nia zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym z dwukrotnie
jak i Srodki ingerujące w układ metaloproteinaz i ich in- zwiększonym ryzykiem zaostrzenia niewydolnoSci serca.
hibitorów (przebudowa mięSnia sercowego w różnych ty- Niezaprzeczalne korzystne wpływy metaboliczne ą-1-
pach kardiomiopatii, stabilizacja blaszki miażdżycowej). -adrenolityków nie są wystarczającym powodem do ich
Kolejne wyzwanie to nowoczesne leki ingerujące w od- nadal szerokiego stosowania np. w populacji osób ze
czyny neurohormonalne (niewydolnoSć serca, miaż- współistnieniem nadciSnienia tętniczego i cukrzycy. W tej
dżyca)  na przykład modulujące działanie cytokin oraz populacji wybór inhibitora ACE wydaje się  na podstawie
Srodki ograniczające martwicę mięSnia sercowego nagromadzonych dowodów  postępowaniem z wyboru.
w przypadku zawału. Prace nad kolejnymi generacjami le- ą-1-adrenolityki teoretycznie nadal mogą stanowić
ków fibrynolitycznych wyhamowało prawdopodobnie atrakcyjną alternatywę farmakoterapii skojarzonej nadci-
udowodnienie klinicznej i farmakoekonomicznej  wyższo- Snienia tętniczego i łagodnego przerostu prostaty. W tym
Sci zabiegów pierwotnej angioplastyki wieńcowej nad le- przypadku jednak tradycyjnie stosowana doksazosyna
czeniem trombolitycznym. W tym zakresie oczekuje się ra- może ustąpić miejsca tamsulosynie, alfuzosynie czy te-
czej prób skuteczniejszego łączenia dostępnych leków razosynie, jeżeli w pełni udowodniony zostanie bardziej
przeciwkrzepliwych, przeciwpłytkowych i fibrynolitycz- selektywny wpływ tych związków na receptory ą-1 zloka-
nych ( koktajle lekowe ) jako pomostu do zabiegów inter- lizowane w prostacie (tzw. teoria uroselektywnoSci ą-1-
wencyjnych. Nadal nierozwiązanym problemem pozosta- -adrenolityków) (18).
je skuteczna farmakologiczna prewencja restenozy po an-
AntagoniSci wapnia
gioplastyce wieńcowej.
Można przypuszczać, że nowe horyzonty farmakote- AntagoniSci wapnia pozostają  na cenzurowanym od
rapii kardiologicznej otworzy wprowadzenie na szerszą czasu wykazania istotnych działań niepożądanych krótko
skalę przeciwciał monoklonalnych. Co raz szersze zasto- działającej nifedipiny. Niekorzystne Swiatło zaczęło się
sowanie  krewnych abciximabu w innych dziedzinach również przesuwać nad pochodne dihydropirydyny
medycyny (już zarejestrowane i stosowane w praktyce kli- o dłuższym niż nifedipina okresie półtrwania. W 1998 r.
nicznej na Swiecie: transplantologia  basiliximab, dakli- doniesiono o przerwaniu badania ABCD (Appropriate
zumab, muronomab, reumatologia  infliximab, choro- Blood Pressure Control in Diabetes trial) w podgrupie le-
by zakaxne  paliwizumab, onkologia  rituximab, tra- czonej nisoldipiną, gdy okazało się, że w tej grupie ran-
stuzumab) pozwala z nadzieją patrzeć na przyszły rozwój domizacji ryzyko nagłego zgonu sercowego i/lub zawału
farmakoterapii kardiologicznej. mięSnia sercowego było większe niż w grupie randomizo-
wanej do leczenia enalaprilem. Wprawdzie badanie to do-
tyczy szczególnej grupy pacjentów  z nadciSnieniem
Leki  minionego wieku
tętniczym i cukrzycą, dodaje jednak nowych argumentów
krytykom wieńcowego bezpieczeństwa zbyt krótkodziała-
OSrodkowe działające leki hipotensyjne
jÄ…cych pochodnych dihydropirydyny. W badaniu FACET
Koncepcja ingerencji farmakologicznej w oSrodkowÄ… (Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events
regulację ciSnienia tętniczego na obecnym etapie rozwo- randomized Trial) zarówno fosinopril (20 mg/24 godz.),
ju nauk fizjologicznych wydaje się zbyt ryzykowna. OSrod- jak i amlodipina (10 mg/24 godz.) wykazywały porówny-
kowo działające leki hipotensyjne nie znajdują się już walną skutecznoSć hipotensyjną w grupie chorych z nad-
w żadnym z obowiązujących standardów leczenia hipoten- ciSnieniem tętniczym i cukrzycą, ale w grupie fosinoprilu
syjnego jako Srodki  pierwszego rzutu , trudno więc so- obserwowano mniejszą liczbę zdarzeń sercowo-naczynio-
bie wyobrazić, aby ich młodsze generacje  działający te- wych (zawał serca, udar mózgu, niewydolnoSć wieńcowa
150
oretycznie obwodowo antagoniSci receptorów imidiazolo- wymagająca hospitalizacji) w trakcie 3-letniej obserwacji.
Quo vadis farmakoterapio kardiologiczna?
Przewlekłe przyjmowanie fosinoprilu wiązało się z istot-
ną statystycznie aż 51% redukcją tych zdarzeń w porów-
naniu z leczeniem amlodipinÄ… (RR = 0,49, 95% CI 0,26-
-0,95). Również najnowsze meta-analizy wskazują na lep-
sze rokowanie odległe chorych leczonych inhibitorami
ACE niż antagonistami wapnia.
Postulowane przeciwmiażdżycowe działanie antago-
nistów wapnia, wpływające na zmniejszenie miażdżycopo-
chodnych zdarzeń sercowo-naczyniowych nie zostało
udokumentowane w randomizowanych próbach klinicz-
nych. Pewne nadzieje wiązać można z toczącymi się ba-
daniami względem lacidipiny  najnowszej pochodnej di-
hydropirydyny III generacji o silnie lipofilnych właSciwo-
Sciach, nadal brak jednak dowodów klinicznych na
istotnoSć takiego działania.
Kontrowersyjna pozostaje nadal kwestia niekorzyst-
nej, wtórnej aktywacji współczulnej przy przewlekłym sto-
Ryc. 2. Ewolucja koncepcji leczenia stabilnej choroby wieńcowej
sowaniu tych leków. Badanie VAMPHYRE (Verapamil
od kwasu acetylosalicylowego (ASA) i leków wieńcowych
versus Amlodipine in Patients with mild to moderate Hy-
do ASA i leków stabilizujących blaszkę miażdżycową; wy-
pertension during Rest and Exercise) udowodniło, że
kres oryginalny
choć porównywalnie skutecznie można było obniżać ciS-
Fig. 2. Evolution of concepts in stable ischaemic heart disease
nienie za pomocÄ… amlodipiny, jak i werapamilu wpo- pharmacotherapy: from acetylosalicilic acid (ASA) and
coronary agents to ASA and agents stabilizing atherosc-
staci długo działającego preparatu (werapamil SR), tylko
lerotic plaque
w tym ostatnim przypadku osiągnięto jednoczeSnie
zmniejszenie stężenia noradrenaliny w osoczu, zarówno
w warunkach spoczynku, jak i stresu. Werapamil powo-
dował także istotne przesunięcie równowagi współczulno-
 Initiate pharmacotherapy with aspirin and
przywspółczulnej w kierunku dominacji parasympatycznej
²
a ² blocker. Strongly consider an ACE inhibitor as
ocenianej przy użyciu spektralnej analizy 24-godzinnej
first-line therapy in all patients with chronic corona-
zmiennoSci częstoSci serca. Oznacza to, że potencjalnie
ry artery disease.
lepszym profilem neurohormonalnym odznaczajÄ… siÄ™ nie-
²
( Rozpocznij farmakoterapiÄ™ od ASA i leku ²-ad-
dihydropirydynowe pochodne antagonistów wapnia (19).
renolitycznego. Rozważ zastosowanie inhibitora ACE
Nowsze pochodne dihydropirydyny mogą okazać się
jako leczenia pierwszego rzutu u wszystkich cho-
również korzystniejsze pod względem wpływu na układ
rych ze stabilną choroba wieńcową. )
współczulny. Najmłodsze pochodne dihydropirydyny: la-
Po raz pierwszy więc zmienia się filozofia podejScia do
cidipina i manidipina, nie powodowały  w odróżnieniu
farmakoterapii stabilnej choroby wieńcowej. W podejSciu
od leków starszych: amlodipiny i felodipiny w podwójnie
tym tracą na znaczeniu tradycyjne leki wieńcowe  azo-
Slepych badaniach porównawczych wtórnej aktywnoSci
tany i antagoniSci wapnia. Przełom wieków okazał się
sympatykomimetycznej w trakcie przewlekłej terapii (20).
więc brzemienny dla farmakoterapii stabilnej choroby
wieńcowej. Autorzy artykułu sądzą, że znajdujemy się
Azotany
obecnie w punkcie zwrotnym formułowania zaleceń doty-
W ostatnich doniesieniach podkreSla się, że egzogen- czących farmakoterapii tej choroby  wydaje się, że trady-
ne azotany mogą paradoksalnie upoSledzać czynnoSć
cyjne zalecenia obejmujące ASA i leki wieńcowe za-
syntazy tlenku azotu oraz funkcję Sródbłonka (21). Azota- mienione zostaną w niedługim czasie na: ASA i leki sta-
ny  o czym nie zawsze pamiętają lekarze praktycy, a na- bilizujące blaszkę miażdżycową, według podziału
wet zespoły ekspertów formułujących zalecenia terapeu- zaproponowanego przez grupę Topola (24) (ryc. 2).
tyczne  nie posiadają prospektywnych badań udowa-
dniających ich korzystny wpływ odległy na rokowanie
Podsumowanie
chorych. Nie istnieją prace dowodzące, że przyjmowanie
azotanów wiązać by mogłoby się z redukcją Smiertelno-
U progu XXI wieku farmakoterapia kardiologiczna do-
Sci, czy nawet zaostrzeń choroby wieńcowej wymagają- trzymuje tempa rozwoju innym działom kardiologii. Staty-
cych hospitalizacji. Co więcej, w 1999 r. ukazały się me- ny, inhibitory ACE, beta-adrenolityki, nowe leki przeciw-
ta-analizy dowodzące, że przewlekłe przyjmowanie długo
zakrzepowe i przeciwpłytkowe stanowią obecnie pod-
działających azotanów w stabilnej chorobie niedokrwien- stawę terapii wielu jednostek chorobowych, a ich
nej serca w prewencji wtórnej po zawale może wiązać się
znaczenie wydaje się być coraz bardziej doceniane.
ze wzrostem ryzyka zgonu (22).
Z drugiej strony  wybrane grupy leków kardiologicz-
W najnowszym wydaniu podręcznika kardiologii
nych wydają się  schodzić ze sceny farmakoterapii , a na-
Braunwalda z 2001 r., po raz pierwszy zmodyfikowane zo- wet tracić ugruntowane w poprzednim stuleciu pozycje te-
stały zalecenia dotyczące farmakoterapii stabilnej choro- rapeutyczne.
by wieńcowej (23). W punkcie dotyczącym zasad rozpo-
151
czynania farmakoterapii stwierdzono:
Krzysztof J. Filipiak, Maciej Niewada Polski PrzeglÄ…d Kardiologiczny 2001, 3, 2
PiSmiennictwo
1. Filipiak K.J., Niewada M.: Statyny  nowe wskazania kliniczne? 16. Opolski G., Filipiak K.J.: Farmakologiczne strategie hamowania
Pol. Przegl. Kardiol., 2000, 2, 155-159. układu renina angiotensyna aldosteron  rys historyczny i per-
spektywy. [w:] Leki hamujące układ renina-angiotensyna-aldoste-
2. Filipiak K.J., Opolski G.: WÅ‚aSciwoSci farmakologiczne inhibito-
ron. red. G. Opolski, K.J. Filipiak. Urban&Partner, Wrocław, 2000,
rów konwertazy angiotensyny. [w:] Leki hamujące układ reni-
27-44.
na angiotensyna aldosteron. red. G. Opolski, K.J. Filipiak.
Urban&Partner, Wrocław, 2000, 45-70. 17. Klepzig H., Kober G., Matter C. i wsp.: Sulfonylureas and ischa-
emic preconditioning  a double-blind, placebo-controlled eva-
3. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Ef-
luation of glimepiride and glibenclamide. Eur. Heart J., 1999, 20,
fects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes
439-446.
in people with diabetes mellitus: results of the HOPE Study and
18. Cooper K.L., McKiernan J.M., Kaplan S.A.: Alpha-adrenorecep-
MICRO-HOPE substudy. Lancet, 2000, 355, 253-259.
tor antagonists in the treatment of benign prostatic hyperplasia.
4. Ramipril is cost-effective for cardiovascular risk reduction:
Drugs, 1999, 57, 9-17.
http://cardiology.medscape.com/reuters/prof./2001/05/05.03.
19. Opolski G., Filipiak K.J., Rewerski W.: Choroba niedokrwienna
5. Opolski G.: Heparyny drobnocząsteczkowe w ostrych zespołach
serca. [w:] AntagoniSci wapnia. red. M. Sznajderman, W. Rewer-
wieńcowych. Pol. Przegl. Kardiol., 2000, 2, supl. 2, 35-38.
ski. wyd. II, PZWL, 2000, 78-108.
6. Rinder M.R., Tamirisa P., Lasale J. i wsp.: Ticlid or Plavix Post-
20. Fogari R., Zoppi A., Corradi L. i wsp.: Effects of different dihydro-
stent (TOPPS): no difference in clinical end-points at 9-months
pyridine calcium antagonists on plasma norepinephrine in es-
follow-up. JACC, 2001, 37A, P1256-27.
sential hypertension. J. Hypertens., 2000, 18, 1871-1875.
7. Neumann F.J., Hochholzer W., Pogatsa-Murray G. i wsp.: Antipla-
21. Gori T., Parker J.D.: Abnormalities in nitric oxide synthase func-
telet effects of abciximab, tirofiban and eptifibatide in patients
tion induced by nitroglycerin. JACC, 2001, 37A, P413-3
undergoing coronary stenting. JACC, 2001, 37, 1323-1328.
22. Nakamura Y., Moss A.J., Brown M. I wsp.: Long-term nitrate use
8. Kowalik E., Niewada M., Filipiak K.J.: Farmakoekonomia antago-
may be deleterious in ischemic heart disease: a study using
nistów GP IIb/IIIa. Pol. Przegl. Kardiol., 2001, 1, 59-64
database from two large-scale postinfarction studies. Am. Heart
9. Management of acute coronary syndromes without persistent
J., 1999, 138, 577-585.
ST segment elevation  recommendations of European Society
23. Braunwald E., Zipes D.P., Libby P. (red.): Heart disease  a text-
of Cardiology. Eu. Heart. J., 2000, 21, 1406-1432.
book of cardiovascular medicine. Wyd. 6., W.B. Saunders Com-
10. Carvedilol improves outcomes of AMI patients with left ventri-
pany, 2001, 1298.
cular dysfunction: http://cardiology.medscape.com/reu-
24. Rabbani R., Topol E.J.: Strategies to achieve coronary arterial
ters/prof./2001/05/05.04.
plaque stabilization.Cardiovasc. Res., 1999, 41, 402-417.
11. Mayer B., Holmer S.R., Hengstenberg C. i wsp.: Decreased IL-6
concentrations as a marker of successful treatment in patients
with chronic heart failure. JACC, 2001, 37A, P1201-63.
12. Lee J., Kukin M., Eng C.: Progressive increase in tissue inhibi-
Adres do korespondencji:
tors of matrix metalloproteinase after long term treatment with
Dr n. med. Krzysztof J. Filipiak
beta blockers in patients with heart failure. JACC, 2001, 37A,
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii
P1132-56.
I Wydziału Lekarskiego AM
13. Filipiak K.J., Opolski G.: AntagoniSci aldosteronu w chorobach
SP Centralny Szpital Kliniczny
układu sercowo-naczyniowego. [w:] Leki hamujące układ reni-
ul. Banacha 1a
na angiotensyna aldosteron. red. G. Opolski, K.J. Filipiak.
02-097 Warszawa
Urban&Partner, Wrocław, 2000, 81-88.
tel. (022) 659 76 34
14. Filipiak K.J., Rewerski W., Opolski G.: Sartany  najmłodsza gru- e-mail: krzysztof.filipiak@amwaw.edu.pl
pa leków hipotensyjnych. Farm. Pol., 2001, 7, 324-337.
15. Opolski G., Filipiak K.J.: Sotalol w leczeniu zaburzeń rytmu serca Praca wpłynęła do Redakcji: 20 kwietnia 2001 r.
 lek spełnionych nadziei ? Farm. Pol., 2000, 13, 653-659. Zaakceptowano do druku: 10 maja 2001 r.
152


Wyszukiwarka