Katedra Biochemii Farmakologii i
Toksykologii Wydział Medycyny
Weterynaryjnej Uniwersytetu
Przyrodniczego we Wrocławiu
GLIKOKORTYKOSTERYDY (GS)
opracował prof. dr hab. Marcin Świtała
Materiały ćwiczeniowe z przedmiotu
Farmakologia weterynaryjna (ćw.8/2008)
Glikokortykoidy
czas działania działanie działanie powinowactwo
przeciw- mineralo- do receptora
zapalne sterydowe glikokortyko-
sterydowego
hydrokortyzon krótki 1 1 1
(kortyzol)
kortyzon krótki 0,8 0,8 0,01
kortykosteron * krótki 0,3 15 0,85
prednizolon średnio-długi 4 0,8 2,2
prednizolon średnio-długi 4 0,8 2,2
prednizon średnio-długi 4 0,8 0,05
metyloprednizon średnio-długi 5 minimalne 1,2
tramcinolon średnio-długi 5 brak 1,9
deksametazon długi 30 minimalne 7,1
betametazon długi 30 minimalne 5,7
Glikokortykoidy stosowane w inhalacji ( w leczeniu astmy) budesonid, beklametazon
Czas: krótki: t1/2 8-12 godz. średnio-długi: t1/2 12-36 godz., długi: t1/2 36-72
Kortyzon Kortykosteron
O O
OH OH
CH3 CH3
HO
OH
O
CH3 H CH3 H
H H H H
O O
Metyloprednizolon
O
OH
Prednizon
O
Prednizolon CH3
O
OH
HO
OH
OH
CH3
CH3
OH
O
HO
OH
CH3 H
CH3 H
CH3 H
H H
H H
H H O
O
O CH3
Triamcinolon
O
OH
CH3
HO
OH
OH
CH3 H
F H
O
Flumetazon
O
OH
Dexametazon
O
Betametazon
CH3 O
OH
HO
OH
OH
CH3
CH3
HO
OH
CH3
HO
OH
CH3 H
CH3
CH3 H
CH3
CH3 H
F H
F H
O F H
O
F O
Mechanizm
działania
-Glikokortykoidy łączą
się po wejściu do komórki
z receptorem, aktywują
go i po przejściu do jądra
indukują proces trans-
krypcyjny, doprowadza-
krypcyjny, doprowadza-
jąc do powstania białka
(enzymu lub mediatora),
której funkcja jest de
facto odpowiedzią na
zadziałanie hormonu
lub
-hamują ju\ rozpoczętą
syntezę białek mediatoro-
wych lub enzymów.
Przykłady białek, których synteza jest zale\na od GS
Hamowane przez GS
Hamowane przez GS
Pobudzane przez GS
Pobudzane przez GS
cytokiny
lipokortyna 1
receptor dla kom. NK
B2-adrenoreceptor
syntaza NO
konwertaza angiotensyny
COX2
endopeptydaza obojętna
endotelina1
Na+, K+ -ATP-aza
fosfolipaza2
kolagenaza
Mechanizm przeciwzapalnego działania GS
Wynika z:
" zahamowania wytwarzania prostaglandyn oraz
leukotrienów (na poziomie fosfolipazy A2)
" zahamowania uwalniania histaminy (k. tuczne)
" stabilizacji błon lizosomalnych
" zahamowanie rozplemu fibroblastów
" zahamowanie rozplemu fibroblastów
" upośledzenie leukotaksji (hamowanie wytwarzania
leukotrienu B)
" hamowania syntezy cytokin prozapalnych (IL-1, Il-6 i TNF-
alfa)
zahamowania aktywności hialuronidazy
Mechanizm przeciwzapalnego działania GS
Na poziomie zmian w ognisku zapalnym obserwuje się
działanie antagonistycznie GS w stosunku do:
" efektu wazodilatacyjnego (PGE2) i przepływu
włośniczkowego krwi, co zapobiega obrzękowi, utracie
białek i migracji leukocytów
białek i migracji leukocytów
" proliferacji naczyń krwionośnych
" agregacji płytek
" odkładania się fibryny
" namna\ania się fibroblastów i powstawania kolagenu
Mechanizm immunosupresyjnego działania GS
Większość działań immunosupresyjnych CS wynika z ich
bezpośredniego działania na niektóre komórki układu
immunologicznego (makrofagi, limfocyty, bazofile) oraz na
komórki nabłonkowe.
Szczególny wpływ CS wywierają na makrofagi:
...upośledzając procesy rozpoznania antygenu,
...upośledzając procesy rozpoznania antygenu,
...hamując produkcję i uwalnianie cytokin prozapalnych Il-
1, Il-6 i TNF-alfa
hamując syntezę PG, leukotrienów i PAF
Mechanizm immunosupresyjnego działania GS
Wpływ CS na limfocyty
wyra\ony jest głównie
supresją produkcji przez te
komórki cytokin (Il-2, Il-3,
Il-6, GM-CSF, IFN-gamma).
Obejmuje on przede wszyst-
kim limfocyty T. Znacznie
kim limfocyty T. Znacznie
mniej reaktywne są limfocyty
B i plazmocyty.
Po długich terapiach z u\y-
ciem CS obserwowany jest
spadek produkcji przeciwciał
co wią\e się prawdopodob-
nie z upośledzeniem funkcji
komórek pomocniczych .
Mechanizm immunosupresyjnego działania GS
CS zapobiegają degranulacji bazofilów a tak\e
produkcji histaminy , serotoniny i produktów
przemiany kwasu arachidonowego
Wpływ CS na neutrofile jest prawdopodobnie
Wpływ CS na neutrofile jest prawdopodobnie
pośredni.
CS upośledzają adhezję tych komórek
hamując produkcję przez komórki nabłonkowe
czynników adhezyjnych ELAM-1 i ICAM-1
Działanie metaboliczne GS
Ha
WGLOWODANY
mo
Wzrost glikogenogenezy w wątrobie. .
wa
Wzrost glukoneogenezy.
Hamowanie zu\ycia obwodowego ( wychwytu) glukozy nie
Hyperglikemia (ę!
ę!insuliny).
ę!
ę!
wy
BIAAKA
BIAAKA
da
da
Stymulacja rozpadu wewnątrzkomórkowego białka.
la
Uwolnienie aminokwasów do krwi.
nia
Rozkładanie aminokwasów w wątrobie (deaminacja).
Wzrost wydalania N i kwasu moczowego.
WO
DY
TAUSZCZE
Bezpośredni wpływ lipolityczny
i
Pośrednio - przez insulinę - pobudzają lipogenezę
Na+
stąd lipidemia i równoczesne odkładanie tłuszczy
Działanie CS na poszczególne narządy
1. Mięśnie - osłabienie pracy przez stymulowanie rozpadu
białek i zapasów glikogenu
2. Ukł. krą\enia - zło\one działanie hypertensyjne
związane z gospodarką wodno-elektrolitową oraz układem
hormonalnym
3. Układ oddechowy -potęgowanie bronchodilatacyjnego
wpływu katecholamin na receptory beta
4. Obraz krwi- limfopenia, neutrofilia, eozynopenia,
4. Obraz krwi- limfopenia, neutrofilia, eozynopenia,
bazofilopenia, monocytopenia trombocytoza!
5. Kości i gospodarka Ca- osteoporoza przez kataboliczny
wpływ na matrix oraz hypokalcemia (hamowanie
wchłaniania Ca i jego readsorbcji w nerkach
6. CSN - pobudzenie psychomotoryczne
7. Przewód pokarmowy - hamowanie wydzielania śluzu
- wzrost wydzielania soku \ołądkowego (uszkodzenie
syntezy prostaglandyn)
Kliniczne zastosowania glikokortykosterydów
(GS)
1. Leczenie niedomogi korowo-nadnerczowej
2. Leczenie stanów zapalnych
3. Leczenie chorób autoimmunologicznych
3. Leczenie chorób autoimmunologicznych
4. Leczenie nowotworów (białaczki)
5. W niektórych stanach nagłego zagro\enia \ycia
takich jak: wstrząs, astma czy udar termiczny.
Ogólne wskazania do stosowania GS
- wstrząs anafilaktyczny
- alergiczne stany astmatyczne (cię\kie stany)
- colitis u psów i inne stany zap. p.p.
- zapalenia oka (często z antybiotykami)
- zapalenia ucha (często z antybiotykami)
- zap. alergiczne skóry i pokrzywki
- zap. wymienia w połączeniu z antybiotykami
- zap. wymienia w połączeniu z antybiotykami
- ketoza u bydła i kóz, toksemia cią\owa u owiec
- zapalenia stawów
- zap. tkanki łącznej (tendinitis, bursitis) zwłaszcza u
koni, ale nie w zap. tworzywa kopytowego
- choroby auto-immunologiczne
- nowotwory tkanki limfatycznej
- indukcja porodu u bydła i owiec
Podstawy dawkowania GC
Relacje pomiędzy dawkowaniem GS w róznych wskazaniach
przedstawiają się następująco:
Najni\sze dawki stosuje się w terapii zwierząt z niedomogą
kory nadnerczy.
Dawki przeciwzapalne są ok. 10-krotnie wy\sze.
Dawki przeciwzapalne są ok. 10-krotnie wy\sze.
Dawki immunosupresyjne są 2 razy wy\sze od dawek
przeciwzapalnych
Dawki przeciwwstrząsowe są 5 do 10 wy\sze ni\ dawki
immunosupresyjne,
Tak wysokie dawki są stosowane równie\ w innych stanach
bezpośrednio zagra\ających \yciu zwierząt np. przy obrzęku
mózgu czy przy immunozale\nej anemii hemolitycznej.
Farmakokinetyka GS
Wchłanianie
GS łatwo wchłaniają się z przewodu pokarmowego, z
błon śluzowych i skóry oraz z miejsca iniekcji
błon śluzowych i skóry oraz z miejsca iniekcji
domięśniowej czy podskórnej.
Wchłanianie to zale\y od rodzaju substancji
nośnikowej, rodzaju estru, długości ekspozycji,
wielkości pola oraz stanu naskórka.
Podane miejscowo, naskórnie GS mogą osiągać w
niektórych głębiej poło\onych partiach ciała stę\enia
farmakologiczne. Dotyczy to np. przestrzeni
synowialnych, worka spojówkowego, dróg
oddechowych.
Uszkodzenia skóry znacznie zwiększają wchłanialność
Uszkodzenia skóry znacznie zwiększają wchłanialność
GS i dlatego np. przy otarciach skóry nie powinno się
podawać wysoce aktywnych GS.
Przy długim podawaniu miejscowym np. na skórę,
dospojówkowo, do kanału usznego wchłanianie GS
mo\e doprowadzić do supresji osi podwzgórzowo-
przysadkowej.
Większość GS podawana jest w formie estrów, które stanowią formę
depot.
Hydroliza kompleksu prowadzi do uwolnienia aktywnej formy leku
Do form szybko hydrolizujących (w ciągu kilku minut) nale\ą estry
kwasu bursztynowego i fosforowego. Są one rozpuszczalne w wodzie i
mogą być podane do\ylnie.
Takie estry jak octan, dwuoctan, izonikotynian fenylopropionian, czy
Takie estry jak octan, dwuoctan, izonikotynian fenylopropionian, czy
tebutanian są umiarkowanie rozpuszczalne i uwalniają lek
umiarkowanie wolno - w ciągu kilku dni do kilku tygodni
Do form uwalniających GS bardzo wolno nale\ą: acetonid, piwalan,
dipropionian czy heksaktan. Z form tych lek jest uwalniany przez
kilka tygodni do kilku miesięcy. Sa one praktycznie nierozpuszczalne
w wodzie.
Farmakokinetyka CS
Dystrybucja.
Egzo- i endogenne CS związane są w osoczu bardzo
swoiście przez frakcję alfa-globulinową (transkortynę)
swoiście przez frakcję alfa-globulinową (transkortynę)
oraz przez mało swoiście przez albuminy.
GS podane do organizmu łączą się tymi białkami, a w
du\ych stę\eniach mogą się wzajemnie wypierać.
Farmakokinetyka GS
Metabolizm
GS są metabolizowane głównie w wątrobie ale i poza
wątrobą - w nerce.
W procesach I fazy ulegają one utlenieniu lub redukcji,
W procesach I fazy ulegają one utlenieniu lub redukcji,
natomiast w procesach II fazy ulegają koniugacji z
kwasem glukuronowym lub siarkowym.
Wydalanie
GS i ich metabolity są wydalane głównie przez nerki.
Działania niepo\ądane GS
Rozwinięcie się niedomogi
nadnerczowej po dłu\szym okresie
terapii przy u\yciu stosunkowo
du\ych dawek, szczególnie przy
nagłym jej przerwaniu.
Psy są bardziej podatne ni\ koty
Psy są bardziej podatne ni\ koty
Aby zapobiec temu efektowi, GS
powinny być odstawione stopnio-
wo. Pełny powrót do sprawności
osi podwzgórze-przysadka-
nadnercze wymaga kilku miesięcy.
Działania niepo\ądane GS
Efekty metaboliczne takie jak stymulacja glikoneogenezy, katabolizm
białek, nasilona lipoliza prowadzić mogą do uszkodzenia wątroby z
objawami hepatomegalii. Obrzęk tego narządu jest wynikiem
gromadzenia się du\ej ilości glikogenu, tłuszczu oraz wody.
Hyperglikemia wywołana przez GS prowadzić mo\e do rozwinięcia się
cukrzycy II typu. Stosowanie GS w du\ych dawkach mo\e doprowadzić
cukrzycy II typu. Stosowanie GS w du\ych dawkach mo\e doprowadzić
do rozwinięcia się zapalenia trzustki.
Leczenie stanów zapalnych przy u\yciu GS u wywo-łuje u psów silną
poliurię i polidypsję (wzrost ADH). Długotrwałe stosowanie GS prowadzi
do proteinurii i uszkodzenia kłębuszków nerkowych.
GS indukują tak\e u psów polifagię, co mo\e prowadzić do powstania
otyłości. Zmieniać się tak\e mo\e zachowanie zwierząt.
Działania niepo\ądane GS
GC powodują obni\enie całkowitego stę\enia trójjodotyroniny,
tyroksyny i TSH w osoczu lecz nie zmieniają poziomu wolnej frakcji
tych hormonów.
GS działają katabolicznie na przemiany białek w skórze, co
powoduje scieńczenie skóry, wyłysienia, a nawet odkładanie się
wapnia w skórze.
wapnia w skórze.
Stosowanie GS mo\e prowadzić do wystąpienia jaskry oraz
przyspieszyć tworzenie się zaćmy.
Supresyjny wpływ GS na odpowiedz immunologiczną oraz zapalną
zwiększają niebezpieczeństwo wiremii (np. u kotów, które są
nosicielami FHV)
Działania te zwiększają tak\e ryzyko wtórnych zaka\eń bakterych (np.
infekcji pęcherza moczowego, posocznica,endocarditis) i zaka\eń
grzybiczych. Efekt jest dawkozale\ny i ryzyko jego wystąpienia
zwiększa się przy wydłu\aniu okresu stosowania GS.
Rola GS w powstawaniu wrzodów \ołądka lub dwunastnicy nie jest
jasna. Zazwyczaj zwiększone ryzyko tworzenia się tego typu uszkodzeń
powstaje wówczas gdy równocześnie stosuje się NSAIDS.
Uwa\a się \e w powstawaniu wrzodów u zwierząt podatnych na stress
wynika tak\e z działania katecholamin na przepływ krwi w ścianie
\ołądka i jelit. Zwolnienie przepływu krwi kreskowej w warunkach
obrzęku wątroby wywoływanego przez GS jest tak\e czynnikiem
usposabiającym.
Działania niepo\ądane GS
Stosowanie niektórych GS (np. hydrokortyzonu, kortyzonu, prednizolonu,
prednizonu) prowadzi do zwiększenia retencji sodu na skutek
powinowactwa tych GC do receptora minerolosterydowego.
Przy długiej terapii u psów sprzyja to rozwinięciu się nadciśnienia. Do
rzadko występujących u mięso\ernych niepo-\ądanych działań GS nale\ą:
" powstawanie zatorów płucnych związanych z ..otyłością, nadciśnieniem,
" powstawanie zatorów płucnych związanych z ..otyłością, nadciśnieniem,
wzrostem hematokrytu ..i krzepliwości krwi
" miopatie zwiazane z osłabieniem mięśni oraz ich ..atrofią
" osteoporoza
" obrzęki obwodowe
" neuropatie
Przeciwskazania do stosowania CS
Przeciwskazania dotyczą głównie schorzeń, podczas których efekty
metaboliczne CS lub ich działanie immunologiczne mogłoby komplikować
lub nasilać przebieg schorzenia.
Do schorzeń tych nale\ą:
choroby infekcyjne pochodzenia bakteryjnego, wirusowego i grzybiczego
cukrzyca, większość chorób wątroby, większość nefropatii przebiegających z
du\ą stratą białka
du\ą stratą białka
Ponadto CS nie powinny być podawanie cię\arnym samicom gdy\ wywołają
poronienie lub mogą być przyczyną zniekształceń zarodka.
CS nie powinny być stosowane u zwierząt niedojrza-łych intensywnie
rosnących gdy\ hamują procesy wzrostu.
CS nie powinny być stosowane w okresie gojenia się ran lub złamań
poniewa\ opózniają te procesy.
Z podobnych przyczyn CS nie powinny być stosowane w okulistyce przy
leczeniu infekcji oka, jaskry i owrzodzeń rogówki.
Wyszukiwarka
Podobne podstrony:
zad(2) dom zaocz GSglikokortykosteroidyglikokortykosteroidyFanuc 11M Toyoda [GS] MU04 89glikokortykosteroidy 2014 [tryb zgodności]GS FTAi00środki miejscowo zniecz, glikokortygs 4ZAZPFXQEGUL7KJ3LMUMSVERDCRPODZVBVFTNYIgs 3man ic f30gt gs?0gt gszad(3) dom zaocz GScw7 gs)zasady gsGLIKOKORTYKOSTERYDYwięcej podobnych podstron