Cezary Cybulski, Karol Krzystolik, Jan Lubiński
Choroba von Hippel-Lindau
Choroba von Hippel-Lindau (VHL) jest zespołem zwiększonej genetycznej predyspozycji do
nowotworów wykazującym rodowodowe cechy dziedziczenia autosomalnego dominującego. Schorze-
nie jest wywołane mutacjami germinalnymi genu VHL. Częstość występowania choroby ocenia się na
1/ 36000 osób. Szacuje się, \e w Polsce \yje około 1000 pacjentów z chorobą VHL. Nosiciele mutacji
genu VHL obarczeni są ryzykiem występowania ró\nych nowotworów. Do istotnych z klinicznego
punktu widzenia oraz charakterystycznych dla schorzenia zmian narządowych zaliczamy: naczyniaki
zarodkowe (hemangioblastoma) mó\d\ku i rdzenia kręgowego (OUN-HB), naczyniaki zarodkowe
siatkówki (R-HB), raka jasnokomórkowego nerki (CC-RCC), guzy chromochłonne nadnerczy (pheo-
chromocytoma), guzy neuroendokrynne (PNET) oraz guzy worka endolimfatycznego (ELST). Zmiany
takie jak torbiele i torbielakogruczolaki (cystadenoma) nerek, trzustki, najądrza i więzadła szerokiego
macicy, równie\ często występują w przebiegu VHL, lecz zwykle są bezobjawowe i nie stanowią zna-
czącego problemu klinicznego (1). Nowotwory u pacjentów z chorobą VHL, w odró\nieniu od nowo-
tworów nie-dziedzicznych, rozwijają się wieloogniskowo, obustronnie oraz w zdecydowanie młod-
szym wieku.
Rozpoznanie choroby VHL stawia się w oparciu o kryteria rodowodowo-kliniczne i/lub analizę
nosicielstwa mutacji genu VHL. Opieka nad rodzinami z VHL polega na zastosowaniu programu ba-
dań profilaktyczno-diagnostycznych u osób z grupy ryzyka, który ma na celu wczesne wykrywanie
i leczenie zmian nowotworowych. Ma to kluczowe znaczenie kliniczne, dlatego te\ wszystkie przypad-
ki ze zmianami narządowymi charakterystycznymi dla VHL, równie\ te pozornie nie-dziedziczne, któ-
re nie spełniają klinicznych kryteriów rozpoznania VHL, powinny być poddane konsultacji genetycz-
nej. Od 1997 roku istnieje Polski Rejestr VHL przy Ośrodku Nowotworów Dziedzicznych w Szczeci-
nie. W ramach Rejestru prowadzona jest analiza molekularna mutacji genu VHL, badania profilaktycz-
no- diagnostyczne oraz leczenie pacjentów z VHL.
Mutacje germinalne genu VHL
Za rozwój VHL odpowiedzialne są mutacje konstytucyjne genu supresorowego VHL zlokali-
zowanego na krótkim ramieniu chromosomu 3p25-26 (2). Sekwencja kodująca genu zawarta w 3 ekso-
nach koduje białko o długości 213 aminokwasów. U większości osób z VHL mutacja konstytucyjna
genu VHL jest dziedziczona od dotkniętego chorobą rodzica. U ok. 20% przypadków choroba rozwija
się w następstwie nowej mutacji (mutacje de novo), a wywiad rodzinny odnośnie występowania choro-
by VHL w tych przypadkach jest ujemny. Rzadko (<1%) mutacja de novo rozwija się na etapie rozwo-
ju zarodka i wówczas występuje jedynie w niektórych komórkach organizmu, a jej nosiciela nazywa
się mozaiką (3).
Około 2/3 mutacji genu VHL stanowią małe zmiany występujące wewnątrz eksonów: substytucje
pojedynczych zasad, małe delecje i małe insercje. Du\e delecje wykrywa się u blisko 1/3 pacjentów
z VHL. Za pomocą sekwencjonowania regionu kodującego połączonego z analizą du\ych delecji ilo-
ściową techniką Southerna, mutacje germinalne VHL stwierdza się u blisko 100% rodzin z chorobą
VHL (4). W naszym Ośrodku wykonujemy analizy (sekwencjonowanie, long-range PCR oraz mul-
tiplex PCR ) umo\liwiające identyfikację wszystkich typów mutacji genu VHL. Dotychczas wykryli-
śmy mutacje germinalne genu VHL w 34 polskich rodzinach dotkniętych chorobą: w tym du\e delecje
części lub całego genu VHL u 13/34 rodzin, a małe mutacje wewnątrzgenowe u 21/34 niespokrewnio-
nych polskich rodzin z VHL (5, 6, 7). Analiza genu VHL jest rutynowo przeprowadzana u pacjentów z
chorobą VHL rozpoznaną definitywnie oraz u osób z podejrzeniem choroby VHL. Szczególne znacze-
nie nale\y przypisać badaniu DNA w przypadkach podejrzanych o VHL, lecz nie spełniających kli-
nicznych kryteriów VHL. W takich trudnych diagnostycznie przypadkach wynik badania molekularne-
go często przesądza o rozpoznaniu.
Podział kliniczny VHL
Zaobserwowano, \e rodziny z chorobą VHL ró\nią się pod względem manifestacji narządo-
wych choroby, co zale\y od charakteru uszkodzenia genu VHL. W pewnych rodzinach (około 90%
ogółu rodzin z VHL) występują naczyniaki zarodkowe ośrodkowego układu nerwowego i siatkówki,
rak nerki, lecz nie stwierdza się występowania pheochromocytoma. Rodziny, w których nie występuje
pheochromocytoma określa się jako VHL typu 1. W około 10% rodzin stwierdza się zmiany w obrębie
siatkówki, układu nerwowego, nerek oraz dodatkowo występowanie guza nadnerczy. Rodziny, w któ-
rych występuje pheochromocytoma określa się jako VHL typu 2 i dzieli się na 3 podtypy w zale\ności
od częstości występowania raka nerki: typ 2A niewielkie ryzyko raka nerki, typ 2B częste wystę-
powanie raka nerki. Rzadko stwierdza się przypadki, w których obserwuje się rodzinne występowanie
pheochromocytoma, bez innych manifestacji narządowych VHL. Takie przypadki określane są jako
VHL typu 2C.
Analiza genu VHL ujawniła, \e prawie wszystkie przypadki choroby VHL typu 2 wywołane są
poprzez niewielkie uszkodzenie genu VHL (uszkodzenie pojedynczych nukleotydów w DNA powodu-
jące zaburzenie jednego aminokwasu w białku VHL, które są określane mianem mutacji typu missen-
se ), a większość pacjentów z VHL typu 1 posiada rozległe uszkodzenie genu VHL (o charakterze de-
lecji lub insercji) (8).
Podział kliniczny choroby VHL jest niezwykle istotny z praktycznego punktu widzenia, gdy\
członkowie rodzin typu 2 obcią\eni są znacznym ryzykiem guza nadnerczy i powinni być bardzo sta-
rannie badani w kierunku występowania pheochromocytoma, bowiem guz nadnerczy jest często pierw-
szym objawem choroby u tych pacjentów (8).
Kliniczne kryteria rozpoznania VHL
Rozpoznanie choroby VHL stawiane jest na podstawie spełnienia następujących kryteriów ro-
dowodowo-klinicznych:
1) u członka rodziny obcią\onej chorobą VHL, u którego występuje co najmniej jedna ze zmian typu
R-HB, OUN-HB, pheochromocytoma, mnogie torbiele nerek lub trzustki, brodawczak najądrza,
CC-RCC;
2) u osoby z negatywnym wywiadem rodzinnym w przypadku stwierdzenia 2 lub więcej zmian cha-
rakterystycznych dla VHL (co najmniej dwa guzy typu OUN-HB lub R-HB, lub pojedynczy ha-
emangioblastoma w połączeniu ze zmianą trzewną charakterystyczną dla VHL (9, 10).
Charakterystyka zmian narządowych
Nowotwory związane z VHL w odró\nieniu od nie-dziedzicznych często rozwijają się obustronnie,
wieloogniskowo oraz w młodszym wieku. Około 67% pacjentów z VHL rozwija co najmniej jedną
charakterystyczną zmianę narządowa przed 30 rokiem \ycia, a a\ 99% pacjentów w wieku 65 lat. Cho-
roba mo\e ujawniać się występowaniem zmian w jednym lub kilku narządach (tabela 1). Pierwszą roz-
poznawaną zmianą jest: haemangioblastoma ośrodkowego układu nerwowego lub siatkówki u około
85% pacjentów, rak nerki u około 10% chorych oraz guz chromochłonny nadnerczy u około 5% pa-
cjentów (10).
Tab. 1. Występowanie poszczególnych rodzajów zmian narządowych u pacjentów z VHL oraz prawdopodobieństwo wy-
stępowania choroby VHL wśród ogółu osób, u których stwierdzono jedną ze zmian charakterystycznych dla tej choroby
(wartości przybli\one) (1)
Ryzyko po-
Ryzyko jawienia się
Najwcze- Prawdopodobień-
pojawienia się zmiany u
Rodzaj Średni wiek śniej- stwo choroby VHL
zmiany osób
zmiany
u osób z VHL z VHL rozpoznania szy wiek wśród ogółu pacjen-
rozpoznania tów z daną zmianą
w wieku 30 lat w wieku 60
lat
Guz mó\d\ku
OUN-HB 44% 84% 30 lat 11 lat 20%
Guz rdzenia
80%
<1 roku \y-
R-HB 38% 70% 25 lat 85%
cia
CC-RCC 5% 69% 37-44 lat 15 lat <1%
VHL typu 2 VHL typu 2
7%
Pheochro- 40% 65%
20-27 lat 8 lat
mocytoma
VHL typu 1 VHL typu 1
(23% Niemcy)
0% 0%
Torbiele lub
guzy lite ? ? 41 lat 15 lat ?
trzustki
ELST ? ? ? ? blisko 100%
Brodawczaki
? ? ? 17 lat blisko 100%
najądrza
?- brak danych w literaturze.
Nowotworami najwcześniej stwierdzanymi w przebiegu choroby są naczyniaki zarodkowe siat-
kówki. Nieleczone guzy siatkówki prowadzą najczęściej do postępującego upośledzenia wzroku. Zale-
ca się leczenie bezobjawowych naczyniaków za pomocą laseroterapii lub kriokoagulacji (11).
Naczyniaki zarodkowe OUN w przebiegu VHL mogą występować w ka\dej części OUN, choć
najczęściej, w ok. 75 % przypadków, lokalizują się w mó\d\ku. W początkowej fazie rozwoju guzy te
są bezobjawowe. Objawy zale\ą od lokalizacji guza, jego wielkości, a tak\e ewentualnych zwy\ek ci-
śnienia śródczaszkowego. W przypadku lokalizacji mó\d\kowej najczęściej pojawiają się bóle i/lub
zawroty głowy, nudności i wymioty, zaburzenia chodu, splątana mowa, oczopląs i inne objawy mó\d\-
kowe oraz dysmetria i pora\enie n. IX. Objawy mogą pojawiać się nagle po stosunkowo niewielkim
urazie głowy lub kręgosłupa. W wyniku produkcji erytropoetyny przez guz mo\e występować czer-
wienica. Jest to wa\ny wskaznik, poniewa\ ponowne pojawienie się poliglobulii po leczeniu operacyj-
nym mo\e wskazywać na wznowę.
W haemangioblastoma rdzenia przedłu\onego główne objawy to bóle głowy, nudności i wy-
mioty, ataksja, ubytki w zakresie czucia i motoryki, zaburzenia połykania i oddychania, nadmierne śli-
nienie.
Objawy mogące sugerować występowanie haemangioblastoma rdzenia kręgowego są bardzo
niespecyficzne. Mogą to być bóle, niedowłady, zaniki mięśniowe, zaburzenia czucia powierzchniowe-
go i/lub głębokiego. Zarówno w obrębie rdzenia kręgowego jak i przedłu\onego mo\e występować ja-
mistość rdzenia (syringomyelia). Guzy OUN bezobjawowe wymagają monitorowania, natomiast zmia-
ny powodujące objawy neurologiczne usuwa się za pomocą zabiegów neurochirurgicznych (1).
Torbiele nerek, częste w przebiegu VHL, nie powodują dolegliwości. CC-RCC zwykle rozwija
się w obrębie torbieli. Objawy, przebieg kliniczny i powikłania CC-RCC są w zasadzie podobne jak
w sporadycznych przypadkach raka nerki. Rak nerki w przebiegu VHL występuje jednak około 20 lat
wcześniej, występuje obustronnie i wieloogniskowo. Poniewa\ przerzuty CC-RCC w przebiegu cho-
roby VHL pojawiają się stosunkowo pózno, zmiany torbielowato-lite nale\y obserwować i usuwać
dopiero gdy osiągną wielkość powy\ej 3 cm. Zaleca się zabieg oszczędzający nerkę nephron sparing
surgery (12, 13).
Większość zmian w trzustce ma charakter bezobjawowych pojedynczych lub częściej mnogich
torbieli. Guzy lite w obrębie tego narządu występują rzadziej, a wśród nich dominują guzy neuroendo-
krynne (PNET) tzw. wyspiaki trzustki (14).
Worek i przewód endolimfatyczny są ektodermalnymi wypustkami części błoniastej labiryntu
ucha wewnętrznego. Guzy worka endolimfatycznego (ELST; endolymphatic sac tumor ) wzrastając
niszczą struktury ucha wewnętrznego i w następstwie powodują ró\nego stopnia upośledzenie słuchu.
Nowotwory ELST wykrywane są u około 10% pacjentów z VHL. Leczeniem z wyboru jest operacyjne
usunięcie guza (15).
Częste u mę\czyzn z VHL są brodawczaki najądrza (1). Zmiany te nie wymagają leczenia.
Guz chromochłonny zwykle rozwija się w jednym lub obu nadnerczach, lecz mo\e lokalizować
się wzdłu\ całego pnia współczulnego w obrębie jamy brzusznej, klatki piersiowej, szyi i głowy.
W VHL pheochromocytoma złośliwieje wyjątkowo rzadko. Pheochromocytoma mo\e powodować
okresowe lub utrwalone nadciśnienie. Do innych objawów nale\ą napady potów, bólów głowy, niepo-
koju, kołatania serca, nudności, bóle brzucha, hipotonia ortostatyczna, hiperglikemia. W rzadkich
przypadkach komórki guza chromochłonnego wydzielają dopaminę mogącą być powodem hipotonii
oraz ACTH dając obraz zespołu Cushinga. Objawy, często bardzo gwałtowne, mogą być wywołane
przez badanie palpacyjne jamy brzusznej, zmianę pozycji pacjenta, środki znieczulające, beta-blokery.
Często pheochromocytoma nie wywołuje \adnych dolegliwości. Leczenie objawowych i/lub czynnych
hormonalnie guzów jest operacyjne. Optymalnym zabiegiem jest tumorektomia (adrenal sparing sur-
gery). W niektórych ośrodkach wykonuje się leczenie laparoskopowe. Małe, hormonalnie nieczynne
guzy mo\na obserwować. Właściwe postępowanie obejmuje alfa-adrenergiczną blokadę przed opera-
cją, nawet jeśli u pacjenta nie stwierdzono nadciśnienia. Diagnostyka kliniczna pheochromocytoma
obejmuje pomiar wydalania amin katecholowych z moczem, badanie obrazowe KT lub MRI nadner-
czy, opcjonalnie scyntygrafię nadnerczy z MIBG. W przypadku braku zmian patologicznych w nadner-
czach nale\y pamiętać o mo\liwym umiejscowieniu pozanadnerczowym guza chromochłonnego. Oko-
ło 5% pacjentów z VHL umiera z powodu przełomu nadnerczowego. Dlatego przed ka\dym zabiegiem
operacyjnym osoby z VHL nale\y wykluczyć obecność guza nadnerczy lub przyzwojaków (16-19).
Schemat badań diagnostycznych pacjentów z VHL
Opieka nad rodzinami z VHL powinna opierać się na zastosowaniu programu badań profilak-
tyczno-diagnostycznych u osób z grupy ryzyka, równie\ u dzieci, mającego na celu wczesne wykrywa-
nie i leczenie nowotworów związanych z VHL. Program badań diagnostyczno-profilaktycznych (tabela
2) powinien być koordynowany przez zespół lekarzy mających doświadczenie w opiece nad rodzinami
z VHL.
Tabela 2. Program badań profilaktyczno-diagnostycznych w rodzinach z VHL
Badanie Wiek rozpoczęcia i częstość
Katecholaminy w moczu noradrenalina (ew. kw.wanilinomigdałowy) -
co 1-3 lata w zale\ności od typu VHL i objawów
Oftalmoskopia od wieku niemowlęcego - co rok (w lustrze Goldmanna od
6 r. \.)
po leczeniu - co 6 mc
Angioskopia lub angiografia fluore- przy rozpoznaniu choroby i następnie co 2-3 lata
sceinowa
MRI mózgowia i rdzenia kręgowego od 11 r.\. co 2 lata
(gadolinium-DTPA) po 60 r.\. co 3-5 lat
KT, MRI i USG od 11 r.\. - USG co rok
jamy brzusznej od 20 r.\. KT lub MRI co 2 lata
dokładna ocena zmian w czasie cią\y
W zaleceniach nale\y te\ pamiętać o konieczności: 1) konsultacji laryngologicznej w ka\dym
przypadku pojawienia się objawów ze strony narządu słuchu i równowagi; 2) konsultacji neurologicz-
nej zawsze w przypadku pojawienia się objawów neurologicznych; 3) ścisłej kontroli w czasie cią\y; 4)
obowiązku wykluczenia obecności guza chromochłonnego przed ka\dym znieczuleniem ogólnym i za-
biegiem operacyjnym. Wczesne wykrycie nowotworów umo\liwia zastosowanie skutecznego leczenia,
łagodzi przebieg choroby i wydłu\a okres prze\ycia pacjentów z VHL (21). Poni\ej przedstawiono
przypadek ilustrujący znaczenie zastosowania programu badań okresowych we wczesnym rozpoznaniu
zmian narządowych u członków rodziny z VHL.
Opis przypadku
U pacjenta lat 14 (III-2) z objawami zawrotów i bólów głowy po stwierdzeniu w badaniu KT
guza mó\d\ku wykonano zabieg neurochrurgiczny - w badaniu histopatologicznym rozpoznano
haemangioblastoma. Wykonane badanie molekularno-genetyczne z krwi obwodowej pacjenta
wykazało obecność mutacji konstytucyjnej genu VHL co skłoniło do wnikliwej analizy rodowodowo-
klinicznej rodziny. Ojciec probanta (II-2) zmarł w wieku lat 56 w 3 dobie po operacji z powodu
perforującego wrzodu \ołądka. Według informacji uzyskanych od jego \ony (III-3) miesiąc przed
operacją oddawał skrzepy w moczu . W badaniu RTG klatki piersiowej wykonanym przed operacją
stwierdzono guza płuc. Sekcja zwłok nie była wykonywana. Z informacji uzyskanych od rodziny
dowiedziano się równie\, i\ siostra ojca probanta (II-1) zmarła w 3 tygodniu po porodzie autopsja
wykazała guza mó\d\ku.
Telefonicznie udało się skontaktować z kuzynką probanta (III-1). Osoba ta skar\yła się na silne
zawroty głowy; w wywiadzie przed 29 laty zaniewidziała na jedno oko, przed 23 laty przebyła operację
guza mó\d\ku - rozpoznano wowczas astrocytoma. U pacjentki wykonano KT, które wykazało bardzo
du\y guz mó\d\ku, oraz guz w obrębie kąta mostowo-mo\d\kowego, środkowej części piramidy kości
skroniowej i otworu prawej \yły szyjnej. W badaniu USG jamy brzusznej stwierdzono obustronne guzy
lito-torbielowate nerek. Poczatkowo wysunięto podejrzenie: 1) wznowy astrocytoma mó\d\ku
kwalifikując chorą do zabiegu operacyjnego i radioterapii; 2) chemodectoma opuszki \yły szyjnej
kwalifikując do obserwacji guza; 3) naczyniaków nerek. Po konsultacji chorej w ramach PRVHL przy
cechach rodowodowo klinicznych silnie wskazujących na VHL u pacjentki za najbardziej
prawdopodobne uznano odpowiednio: 1) rozwoj nowego ogniska haemangioblastoma mó\d\ku
kwalifikując chorą do zabiegu neurochrurgicznego bez radioterapii, 2) obeność guza typu ELST
zalecając obserwację guza; 3) podejrzenie obustronnego raka nerek kwalifikując chorą do zabiegu.
Wykonane zabiegi neurochirurgiczny i urologiczny i badania histopatologiczne potwierdziły te
podejrzenia. Operację nerek przeprowadzono stosując technikę nephron sparing surgery po zabiegu
nerki chorej pozostały wydolne. Badania molekularno-genetyczne potwierdziły rozpoznanie VHL. Z
wywiadu uzyskanego od pacjentki uzyskano informację, i\ babcia jej i probanta oraz siostra babci (I-1
i I-2) zmarły podobnie jak jej matka kilka tygodni po porodzie. Jest prawdopodobne, i\ zgony te
równie\ spowodowanie były przez powikłania narządowe VHL. Z danych rodowodowo-klinicznych
wynika równie\, i\ ojciec probanta (II-2) był nosicielem obligatoryjnym mutacji genu VHL, a obraz
kliniczny przemawiał za obecnością u niego CC-RCC z prawdopodobnym przerzutem do płuc.
Wykonane badania molekularno-genetyczne umo\liwiły w tej rodzinie wykrycie 1 osoby (IV-1)
będącej bezobjawowym nosicielem mutacji VHL, bez zmian narządowych i zalecenie u niej programu
badań okresowych oraz wykluczenie VHL u 4 innych członkow rodziny (II-3, III-3, IV-2, IV-3).
Których pacjentów nale\y diagnozować w kierunku VHL
Ka\dy przypadek guza mó\d\ku typu hemangioblastoma, naczyniaków siatkówki, pheochro-
mocytoma, CC-RCC przed 50 rokiem \ycia nawet je\eli u pacjenta i w rodzinie jest to pojedyncza
zmiana powinien być skierowany na konsultację genetyczną w kierunku choroby VHL. Uwa\amy, \e
najbardziej właściwe jest diagnozowanie i prowadzenie rodzin z VHL w stałej współpracy z Polskim
Rejestrem VHL działającym przy naszym Ośrodku.
Piśmiennictwo
1. Krzystolik K., Cybulski C., Lubiński J.: Choroba Hippel-Lindau . Neur. i Neurochir. Pol. 1998, 32 (XLVIII), 5.
2. Latif F, Tory K, Gnarra J, Yao M, Duh F-M, Orcutt ML,Stackhouse T, Kuzmin I, Modi W, Geil L, Schmidt L, Zhou F,
Li H, Wei MW, Chen F, Glenn G, Choyke P, Walther MM, Weng Y, Duan D-SR, Dean M, Glavac D, Richards FM,
Crossey PA, Ferguson-Smith MA, Le Paslier D, Chumakov I, Cohen D, Chinault AC, Maher ER, Linehan WM, Zbar
B, Lerman MI. Identification of the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene. Science 1993, 260, 1317-1320.
3. Sgambati MT, Stolle C, Choyke PL, Walther MM, Zbar B, Linehan WM, Glenn GM. Mosaicism in von Hippel-
Lindau disease: lessons from kindreds with germline mutations identified in offspring with mosaic parents. Am J Hum
Genet 2000, 66 (1): 84-91.
4. Stolle C, Glenn G, Zbar B, Humphey JS, Choyke P, Walther M, Pack S, Hurley K, Andrey C, Klausner R, Linehan
WM. Improved detection of germline mutations in the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene. Hum Mutat
1998, 12: 417-423.
5. Cybulski C, Krzystolik K, Maher ER, Richard S, Kurzawski G, Gronwald J, Lubinski J. Long polymerase chain reaction
in detection of germline deletions in the von Hippel-Lindau tumour suppressor gene. Hum Genet 1999, 105 (4): 333-6
6. Cybulski C, Krzystolik K, Murgia A, Górski B, Dębniak T, Jakubowska A, Martella M, Kurzawski G i wsp. Germline
mutations in von Hippel-Lindau (VHL) gene in patients from Poland, J Med Genet 2002; 39: e38.
7. Cybulski C., Krzystolik K., Lubiński J. Gene symbol VHL, Disease: von Hippel-Lindau syndrome. Hum Genet 1999,
104, 194 .
8. Chen F, Kishida T, Yao M, Hustad T, Glavac D, Dean M, Gnarra JR, Orcutt ML, Duh FM, Glenn G i wsp. Germline
mutations in the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene: correlations with phenotype. Hum Mutat 1995, 5:
66-75.
9. Maher ER, Iselius L, Yates JR, Littler M, Benjamin C, Harris R, Sampson J, Williams A, Ferguson-Smith MA, Morton
N. Von Hippel-Lindau disease: a genetic study. J Med Genet 1991, 28: 443-447.
10. Maher ER, Yates JR, Harries R, Benjamin C, Harris R, Moore AT, Ferguson-Smith MA. Clinical features and natural
history of von Hippel-Lindau disease. Q J Med 1990, 77:1151-63
11. Krzystolik K, Cybulski C, Pawlacz O, Lubiński J. Choroba von Hippel-Lindau, Okulistyka 2000, 1: 60-65.
12. Krzystolik K., Cybulski C., Lubiński J. i wsp: Wczesna diagnostyka bezobjawowych raków nerek w rodzinach z zespo-
łem von Hippel-Lindau w Polsce. Urologia Polska 1998; 51, 2: 171-181
13. Słojewski M., Gliniewicz B., Sikorski A., Grabowski M., Krzystolik K., Cybulski C., Lubiński J.: Zastosowanie tech-
niki nephron-sparing surgery (NSS) w leczeniu nowotworów nerek w przebiegu zespołu von Hippel-Lindau. Urologia
Polska 1998, 51, 2: 182-190.
14. Bickler S, Wile AG, Melicharek M, Recher L. Pancreatic involvement in Hippel-Lindau disease. West J Med 1984,
140: 280-282.
15. Manski TJ, Heffner DK, Glenn GM, Patronas NJ, Pikus AT, Katz D, Lebovics R, Sledjeski K, Choyke PL, Zbar B, Li-
nehan WM, Oldfield EH. Endolymphatic sac tumors. A source of morbid hearing loss in von Hippel-Lindau disease.
JAMA, 1997, 277: 1461-1466.
16. Manger T, Piatek S, Klose S, Kopf D, Kunz D, Lehnert H. Bilateral laparoscopic transperitoneal adrenalectomy in pheo-
chromocytoma. Langenbecks Arch Chir 1997, 382: 37-42.
17. Walther MM, Keiser HR, Choyke PL, Rayford W, Lyne JC, Linehan WM. Management of hereditary pheochromocy-
toma in von Hippel-Lindau kindreds with partial adrenalectomy. Urol 1999, 161 (2): 395-8.
18. Walther MM, Linehan WM. Von Hippel-Lindau disease and pheochromocytoma. JAMA 1996, 275: 839-840.
19. Walther MM, Reiter R, Keiser HR, Choyke PL, Venzon D, Hurley K Clinical and genetic characterization of pheo-
chromocytoma in von Hippel- Lindau families: comparison with sporadic pheochromocytoma gives insight into natural
history of pheochromocytoma. J Urol 1999, 162: 659-64.
20. Józwiak S., Domańska-Pakieła D., Lubiński J., Grzyb M., Cybulski C., Krzystolik K., Kasprzyk-Obara J.: Diagnostyka
Choroby von Hippel-Lindau u 13 letniej dziewczynki problemy kliniczne i genetyczne. Pediatria Polska 1999,
LXXIV, 4.
21. Maddock IR, Moran A, Maher ER, Teare MD, Norman A, Payne SJ, Whitehouse R, Dodd C, Lavin M, Hartley N. A ge-
netic register for von Hippel-Lindau disease. J Med Genet 1996, 33: 120-127.
Wyszukiwarka
Podobne podstrony:
09 rozdział 08 63dkeu7shlz4usq4tgmm3a2yvypfjm4m7h2e7ua08 Rozdział 08Rozdział 08 Karty graficzneChoroba von WillebrandaChoroby odkleszczowe 08 II pptDlaczego zwierzęta 9 Rozdział 8 – Wybrane problemy chorób serca i układu krążenia08 Rozdział 0708 Rozdzial 25 26Wymontowanie i zamontowanie tablicy rozdzielczej w samochodach z datą produkcji 08 98więcej podobnych podstron