PRACE POGLDOWE/REWIEVS
Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology
Tom/Volume 58; Numer/Number 2/2007
ISSN 0423 104X
Wpływ niedoboru witaminy D na rozwój nowotworów
i chorób autoimmunologicznych
The influence of vitamin D deficiency on cancers and autoimmune
diseases development
Alina Kuryłowicz, Tomasz Bednarczuk, Janusz Nauman
Zakład Badawczo-Leczniczy Endokrynologii Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego,
Polska Akademia Nauk, Warszawa
Streszczenie
Postęp nauki spowodował, że zwiększyła się liczba chorób, których rozwój i przebieg może być uwarunkowany niedosta-
tecznym podawaniem witaminy D. Chociaż najlepiej dotychczas udokumentowano związek niedoboru witaminy D
z występowaniem chorób tkanki kostnej, to istnieją dane sugerujące, że wpływa on również na rozwój nowotworów
i chorób autoimmunologicznych. W badaniach in vitro stwierdzono, że aktywny metabolit witaminy D 1,25-dihydro-
ksycholekalcyferol (1,25(OH)2D3) reguluje procesy wzrostu i różnicowania komórek, a także wpływa na funkcję komórek
prezentujących antygen i limfocytów T. W badaniach in vivo zaobserwowano, że niedobór witaminy D przyspiesza rozwój
chorób autoimmunologicznych i nowotworów u zwierząt. Wyniki badań epidemiologicznych sugerują, że niedobór wita-
miny D wiąże się również z częstszym występowaniem chorób autoimmunologicznych i nowotworów u ludzi.
Czynnikiem decydującym o poziomie zaopatrzenia zdrowego człowieka w cholekalcyferol jest skórna synteza witaminy
D. Zmiany trybu życia, zanieczyszczenia atmosferyczne, a także stosowanie filtrów słonecznych sprawiły, że współczesny
Europejczyk otrzymuje zaledwie drobną część dawki promieniowania UV, którą otrzymywali jego przodkowie. Według
najnowszych badań epidemiologicznych stężenia witaminy D w surowicy u osób zamieszkujących tereny położone
w szerokoÅ›ciach geograficznych powyżej 34° N/S w tym również w Polsce sÄ… niższe od optymalnych.
W niniejszej pracy dokonano przeglądu badań dotyczących potencjalnej roli witaminy D w rozwoju nowotworów i cho-
rób autoimmunologicznych, a także przedstawiono aktualne wytyczne na temat kryteriów rozpoznawania niedoborów
witaminy D i zalecanej suplementacji.
(Endokrynol Pol 2007; 58 (2): 140 152)
SÅ‚owa kluczowe: witamina D, choroby autoimmunologiczne, nowotwory
Abstract
There is a growing number of diseases which prevalence can be associated with vitamin D deficiency. The link between
low cholecalciferol concentration and bone diseases is well established, however there is also data suggesting that it may
influence development and progression of different cancers and autoimmune diseases. The in vitro studies proved that the
active vitamin D metabolite 1,25(OH)2D3 may arrest the cell cycle progression, induce apoptosis as well as regulate T
cells and antigen presenting cells function. Results of the in vivo experiments suggest that vitamin D deficiency accelerates
development of autoimmune diseases and cancers in animals. Epidemiological studies imply that the vitamin D deficiency
is also associated with the increased incidence of autoimmune diseases and cancers in people.
The main determinant of vitamin D serum concentration in a human body is skin synthesis. The changes in the lifestyle, air
pollution as well as a common use of sun screens caused that the contemporary European receives little sunlight compared
to his ancestors. According to the recent epidemiological studies, the vitamin D concentrations in serum of people who live
in high latitudes (above 34° N/S), including Poland, is far from being sufficient. This paper reviews results of the recent
studies concerning the potential role of the vitamin D in the development of cancers and autoimmune diseases, as well as
provides guidelines for vitamin D supplementation.
(Pol J Endocrinol 2007; 58 (2): 140 152)
Key words: vitamin D, autoimmune diseases, cancer
Dr med. Alina Kuryłowicz
Zakład Badawczo-Leczniczy Endokrynologii
Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej PAN
ul. Pawińskiego 5, 02 126 Warszawa
tel.: 022 599 17 52, faks: 022 599 19 75
e-mail: kurylowicz@cmdik.pan.pl
140
Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2007; 58 (2)
Rycina 1. Uproszczony schemat przemian witaminy D. Cholekalcyferol (powstały pod wpływem promieni UV w skórze lub dostarczony
z dietą) podlega hydroksylacji, w pozycji 25 w wątrobie, a następnie w reakcji katalizowanej przez 1a-hydroksylazę (CYP27B1), powstaje
aktywny metabolit 1,25-dihydroksycholekalcyferol. Alternatywna droga przemian 25-hydroksycholekalcyferolu prowadzi przez
hydroksylacjÄ™ w pozycji 24 (reakcjÄ™ katalizuje 24-hydroksylaza witaminy D CYP24)
Figure 1. The simplified scheme of the vitamin D synthesis. Cholekalciferol (synthesized in the skin upon the UV radiation or delivered
with food) undergoes several hydroxylations, firstly in the position 25 in the liver. The next hydroxylation catalyzed by the 1a-hydroxylase
(CYP27B1) leads to the synthesis of the active metabolite 1,25-dihydroxycholekalciferol. The alternative metabolic pathway of
25-hydroxycholekalciferol leads via hydroxylation in position 24 (the reaction is catalyzed by the vitamin D 24-hydroxylase CYP24)
nych. Odkrycie jÄ…drowego receptora witaminy D (VDR,
Wstęp
vitamin D receptor), a następnie stwierdzenie jego obec-
Witaminę D3 (czyli cholekalcyferol, nazywana tu w skró- ności w komórkach immunokompetentnych i w komór-
cie witaminÄ… D) postrzegano przede wszystkim jako
kach linii nowotworowych, zapoczątkowało badania
czynnik regulujÄ…cy gospodarkÄ™ wapniowo-fosforanowÄ…
nad rolÄ… pochodnych witaminy D w rozwoju i przebie-
i metabolizm tkanki kostnej. Wyniki badań przeprowa- gu chorób autoimmunologicznych i nowotworów [1].
dzonych w ciągu ostatnich lat sprawiły, że zmienia się
poglÄ…d na rolÄ™ pochodnych witaminy D w utrzymy- Metabolizm i mechanizm
waniu homeostazy wielu tkanek. Obecnie wiadomo, że działania witaminy D
aktywny metabolit witaminy D 1,25-dihydroksycho-
lekalcyferol (ryc. 1) wpływa, między innymi na procesy Metabolizm witaminy D
wzrostu i różnicowania komórek, sekrecję niektórych Cholekalcyferol to związek z grupy sekosteroli, który
hormonów, a także na regulację funkcji reprodukcyj- do organizmu człowieka jest dostarczany wraz z dietą
141
PRACE POGLDOWE
Witamina D w nowotworzeniu i immunologii Alina Kuryłowicz i wsp.
lub powstaje wskutek bioaktywacji pochodnej choleste- Mechanizm działania witaminy D
rolu (7-dehydrocholekalcyferolu) w skórze, pod wpły- Działanie 1,25(OH)2D3 na komórki docelowe odbywa
wem promieniowania słonecznego (l = 280 315 nm). się zarówno w mechanizmie pozagenomowym, jak
Następnie witamina D podlega kolejnym reakcjom i poprzez wpływ na genom. Pozagenomowe działanie
hydroksylacji, z których pierwsza, w pozycji 25, ma witaminy D wiąże się z aktywacją kinaz tyrozynowych
miejsce w wątrobie. Reakcję tę katalizuje prawdopo- z rodziny Src (których geny wykazują homologię do
dobnie nie jeden enzym, a zespół 25-hydroksylaz wita- genu v-src wirusa mięsaka Rous [Rous sarcoma virus]),
miny D, który tworzą białka cytochromowe (CYP, cyto- a następnie uruchomieniem kaskady kinazy białkowej
chrome protein): CYP27A1, CYP3A4 oraz CYP2R1 [2]. C lub kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAP,
W wyniku wÄ…trobowej hydroksylacji powstaje 25-hydro- mitogen activated protein kinase). Mechanizmy aktywacji
ksycholekalcyferol (25(OH)D3) główny krążący w or- kinazy Src przez witaminę D nie są w pełni poznane i są
ganizmie człowieka metabolit witaminy D. Stężenie obecnie przedmiotem badań [5].
25(OH)D3 jest wykorzystywane w przesiewowej oce- Oddziaływanie genomowe odbywa się za pośred-
nie zaopatrzenia organizmu w witaminę D. nictwem wspomnianego już wcześniej receptora jądro-
Kolejne hydroksylacje witaminy D majÄ… miejsce wego witaminy D (VDR, vitamin D receptor) i w ten spo-
w pozycjach 1 i/lub 24, w wyniku czego powstają odpo- sób pochodne cholekalcyferolu wpływają zarówno na
wiednio 1,25-dihydroksycholekalcyferol i 24,25-dihy- homeostazę wapniową, jak i na ogólnoustrojowe pro-
droksycholekalcyferol (ryc. 1). Kluczowym enzymem dla cesy wzrostu, dojrzewania i różnicowania komórek.
syntezy 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (1,25(OH)2D3) Receptor jÄ…drowy witaminy D, podobnie jak recep-
aktywnej biologicznie formy witaminy D jest 1a- tor dla trijodotyroniny, czy receptor kwasu retinowe-
hydroksylaza (CYP27B1). Podstawowym miejscem eks- go, należy do II klasy receptorów jądrowych. Działa jako
presji CYP27B1 są komórki kanalika proksymalnego zależny od liganda czynnik transkrypcyjny, który po
nerki, ale jej obecność stwierdza się również między związaniu odpowiednich sekwencji (VDRE, vitamin D
innymi: w tkance kostnej, płucach, wątrobie, łożysku, responsive elements) w promotorach genów docelowych,
skórze oraz w makrofagach. Działanie 1,25(OH)2D3 reguluje ich ekspresję.
w tych tkankach ma przede wszystkim charakter Po połączeniu receptora z pochodnymi cholekalcy-
lokalny, auto- i parakrynny. ferolu (ryc. 2) dochodzi do heterodimeryzacji z recepto-
Drugim produktem przemian 25(OH)D3 jest 24,25- rem dla retinoidu X (RXR, retinoid X receptor), zwiÄ…zania
-dihydroksycholekalcyferol, którego syntezę katalizuje z VDRE, przyłączenia innych białek koaktywujących
24-hydroksylaza witaminy D (CYP24) obecna praktycz- i korepresorowych, a wreszcie utworzenia preinicjacyj-
nie we wszystkich komórkach, na które działa witami- nego kompleksu transkrypcyjnego [6].
na D. Funkcja 24,25(OH)2D3 nie jest w pełni poznana, Obecność VDR stwierdzono w jelicie, nerce, ko-
ale badania ostatnich lat pozwoliły stwierdzić, że bie- ściach i przytarczycach, czyli tkankach związanych
rze on udział między innymi w regulacji wzrostu z gospodarką mineralną, jak i w wielu innych tkankach,
chrząstki i przebudowy tkanki kostnej [3]. Substratem w tym między innymi w skórze, jelicie grubym, prosta-
dla CYP24 jest również 1,25(OH)2D3, a hydroksylacja cie, sutku, mięśniach szkieletowych, mózgu, co dało
w pozycji 24 stanowi pierwszy etap degradacji pochod- poczÄ…tek badaniom dotyczÄ…cym tak zwanych ,,niekla-
nych cholekalcyferolu. Regulatorem działania obu hydro- sycznych lub ,,niekalcemicznych działań witaminy D.
ksylaz (CYP27B1 i CYP24) jest, na zasadzie sprzężenia
zwrotnego, sam 1,25(OH)2D3 (hamowanie aktywności
Witamina D a nowotwory
CYP27B1, aktywacja CYP24). W procesie tym pośred-
niczą także jony wapniowe, fosforanowe, parathormon, Jednym z pierwszych doniesień dotyczących niekalce-
kalcytonina i inne hormony (w tym glukokortykoste- micznych mechanizmów działania pochodnych chole-
roidy, prolaktyna, somatotropina, trijodotyronina). Sko- kalcyferolu było stwierdzenie, że 1,25(OH)2D3 hamuje
ordynowane działanie CYP27B1 i CYP24 odpowiada za proliferację i stymuluje różnicowanie w komórkach li-
prawidłowe stężenie metabolitów witaminy D. nii białaczkowych M1 i HL-60 [7]. Podobne obserwacje
Zaledwie 0,04% 25(OH)D3 i 0,4% 1,25(OH)D3 krążą- dotyczyły linii komórkowych pochodzących z nowotwo-
cych we krwi jest w stanie wolnym (niezwiązanym rów prostaty, jelita grubego, sutka, płuc i czerniaka,
z białkami transportującymi). Około 15% związane jest nie- w których stwierdzono ekspresję genu VDR [8 10]. Od-
specyficznie przez albuminy, natomiast większość oko- krycia te zapoczątkowały badania nad mechanizmem an-
ło 85% przez specyficzny nośnik globulinowy biał- tynowotworowego działania witaminy D i pozwalają są-
ko wiążące witaminę D (DBP, vitamin D-binding protein), dzić, że możliwe będzie wykorzystanie cholekalcyfero-
co zapewnia ich stabilność i dostępność komórkową [4]. lu i jego analogów w terapii nowotworów.
142
PRACE POGLDOWE
Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2007; 58 (2)
Rycina 2. Schemat aktywacji transkrypcji genu docelowego przez
receptor witaminy D. Receptor witaminy D (VDR, vitamin D
receptor), związany z witaminą D (VD, vitamin D) przyłącza
siÄ™ w postaci heterodimera z receptorem dla retinoidu X (RXR,
retinoid X receptor) do odpowiednich sekwencji w promotorze
genu docelowego (VDRE, vitamin D responsive element). Za
pośrednictwem białka wiążącego sekwencję TATA (TBP, TATA
binding protein) i czynnika transkrypcyjnego IIB (TFIIB,
Rycina 3. Hamowanie proliferacji komórek przez witaminę D.
transcription factor II B), VDR kontaktuje siÄ™ z kompleksem
Jednym z procesów warunkujących przechodzenie komórek z fazy
preinicjacyjnym, w skład którego wchodzi polimeraza II RNA
G1 do S cyklu komórkowego jest fosforylacja białka retinoblastoma
i pozostałe podstawowe czynniki transkrypcyjne (dla uproszczenia
(Rb), co powoduje uwolnienie czynników transkrypcyjnych
nie przedstawione na tym schemacie). Poziom transkrypcji
aktywujących szereg genów związanych z postępem cyklu
regulowany jest przez kompleks koaktywatorowy, który przyłącza
komórkowego. Fosforylacja Rb katalizowana jest przez cykliny G1
siÄ™ do VDR
i zależne od nich kinazy (CDK, cyklin dependent kinase),
Figure 2. Activation of the target gene by the vitamin D receptor.
których aktywność jest z kolei hamowana przez białka p21 i p27.
The vitamin D receptor (VDR) with vitamin D (VD) binds as
Witamina D (VD) połączona ze swoim receptorem (VDR), wiąże się
a heterodimer with the retinoid X receptor (RXR) specific sequence
z miejscami regulatorowymi w promotorach genów p21i p27,
in the promoter region of the target gene the vitamin D
zwiększając ich ekspresję, co prowadzi do hamowania kinaz CDK,
responsive element (VDRE). Via TATA binding protein (TBP)
braku fosforylacji Rb i zahamowania cyklu komórkowego w fazie G1
transcription factor II B (TFIIB), VDR gets in touch with the RNA
Figure 3. Inhibition of cell proliferation by vitamin D. One of the
II polymerase and other transcription factors (not present on these
factors determining the switch between G1 and S phases of the cell
scheme). The transcription level is regulated by the complex of co-
cycle is retinoblastoma (Rb) protein phosphorylation that leads to
activators which bind VDR
the release of several transcription factors activating genes involved
in the cell cycle progression. Rb phosphorylation is catalyzed by
the G1 cyclines and cyclin dependent kinases CDKs. The CDKs
Mechanizmy antynowotworowego działania
activity can be inhibited by the p21 and p27 proteins. Vitamin D
witaminy D
with the vitamin D receptor (VDR) binds to the regulatory
sequences in the promoters of p21 and p27 genes activating their
Hamowanie proliferacji transcription that leads to the inhibition of the CDKs, lack of Rb
phosphorylation and inhibition of the cell cycle progression
Mechanizm hamowania proliferacji przez pochodne
cholekalcyferolu może być różny w zależności od ro-
dzaju komórek i tkanek. Jednym z procesów warunku-
innych inhibitorów CDK, których ekspresja jest regu-
jących przechodzenie komórek z fazy G1 do S cyklu
lowana przez 1,25(OH)2D3 należy białko p27. W bada-
komórkowego jest fosforylacja białka retinoblastoma
(Rb), co powoduje uwolnienie czynników transkryp- niach prowadzonych na mysich embrionalnych fibro-
cyjnych z rodziny E2F aktywujących transkrypcję wie- blastach (MEFs, mouse embrionic fibroblasts), w których
lu genów związanych z postępem cyklu komórkowe- dokonano knockoutu genu p27 stwierdzono, że anty-
go, w tym cyklin E i A. Fosforylacja Rb jest katalizowa- proliferacyjne działanie cholekalcyferolu jest upośle-
na przez cykliny G1 i zależne od nich kinazy (CDK, cy- dzone [13].
Knockout genu Rb, nie powoduje jednak całkowite-
klin dependent kinase), których aktywność jest z kolei
hamowana przez białko p21. W badaniach prowadzo- go zahamowania proliferacji pod wpływem 1,25(OH)2D3,
tak więc brak fosforylacji Rb nie jest prawdopodobnie
nych na komórkach linii lymph node, carcinoma, prostate
(LNCaP) [11] oraz na linii komórek białaczkowych U937 jedynym mechanizmem antyproliferacyjnego działania
witaminy D. Natomiast w komórkach pozbawionych
[12] zaobserwowano, że 1,25(OH)2D3 połączony z VDR,
dodatkowo genów kodujących dwa inne białka z ro-
wiąże się z miejscem regulatorowym w promotorze
dziny retinoblastoma: p107 i p130, stwierdzono całko-
genu p21, zwiększając jego ekspresję, co prowadzi do
hamowania kinaz CDK, braku fosforylacji Rb i zaha- wity brak wrażliwości na antyproliferacyjne działanie
1,25(OH)2D3, co sugeruje, że pochodne cholekalcyferolu
mowania cyklu komórkowego w fazie G1 (ryc. 3). Do
143
PRACE POGLDOWE
Witamina D w nowotworzeniu i immunologii Alina Kuryłowicz i wsp.
oddziaływują prawdopodobnie na całą grupę tych bia- proponowanych mechanizmów ,,antyinwazyjnego
łek [14]. działania witaminy D wymienia się: hamowanie aktyw-
Do innych opisywanych mechanizmów regulacji ności metaloproteaz i proteaz serynowych, wzrost eks-
cyklu komórkowego przez 1,25(OH)2D3 należy hamo- presji kadheryny E i spadek ekspresji integryn a6 i b4.
wanie sygnałów mitogennych przekazywanych przez Innym opisywanym mechanizmem antynowotwo-
czynniki wzrostu, w tym między innymi receptor dla rowego działania 1,25(OH)2D3 jest hamowanie angio-
nabłonkowego czynnika wzrostu (EGF, epithelial growth genezy, obserwowane między innymi w raku prostaty
factor) [15], oraz pobudzanie szlaków transformującego [25]. Jednym z czynników pobudzających angiogene-
czynnika wzrostu b (TGF-b, transforming growth factor b) zę jest interleukina 8 (IL-8, interleukin-8). W komórkach
i białek wiążących insulinopodobny czynnik wzrostu raka prostaty stwierdzono, że 1,25(OH)2D3, prawdopo-
(IGF-BP, insulin-like growth factor binding protein), na przy- dobnie poprzez interakcjÄ™ z podjednostkÄ… p65 czynni-
kład IGF-BP3 [16]. Wykazano również, że 1,25(OH)2D3 ka jądrowego kB (NF-kB, nuclear factor kB), hamuje ak-
może hamować aktywność prostaglandyn, które dzia- tywację transkrypcji genu IL-8.
łają jako stymulatory wzrostu komórkowego. W bada- Warunkiem skutecznego działania witaminy D jest
niach prowadzonych na linii komórek raka prostaty obecność w tkance jej aktywnego, niezmutowanego
LNCaP stwierdzono, że 1,25(OH)2D3 może zarówno receptora. Obecność VDR stwierdzono w wielu ko-
ograniczać syntezę PGE2 (poprzez hamowanie cyklo- mórkach nowotworowych. W niektórych guzach,
oksygenazy 2), jak i zwiększać jej inaktywację (przez w tym w raku podstawnokomórkowym skóry i raku
stymulację aktywności dehydrogenazy prostaglandy- szyjki macicy, stwierdzono wzrost ekspresji VDR
nowej 15-PGDH, przekształcającej prostaglandyny do w porównaniu z tkankami zdrowymi (prawidłowymi
pochodnych ketonowych) [17]. keratynocytami i komórkami nabłonka szyjki macicy)
Choć opisano wiele mechanizmów, na drodze któ- [26, 27]. Zaobserwowano także różnice w ekspresji
rych 1,25(OH)2D3 mógłby potencjalnie hamować cykl VDR w zależności od stopnia zróżnicowania guza, na
komórkowy, dotychczas nie przeprowadzono przeko- przykład w raku sutka ekspresja genu VDR była zna-
nujących badań wyjaśniających, który z wymienionych cząco niższa w komórkach słabiej zróżnicowanych [28],
tu szlaków odgrywa zasadniczą rolę w regulacji podzia- czego nie potwierdziły jednak badania dotyczące innych
łów komórkowych. Możliwe jest, że w różnych typach nowotworów [29]. Ponadto w locus VDR, stwierdzo-
komórek działają różne mechanizmy. no obecność ponad 200 polimorfizmów (czyli mutacji,
których częstość jest większa niż 1%), co świadczy, że
Aktywacja apoptozy jest to gen dynamiczny i młody ewolucyjnie [30].
Zdolność 1,25(OH)2D3 do pobudzania apoptozy wyka- W badaniach funkcjonalnych stwierdzono, że poszcze-
zano w różnych komórkach nowotworowych, między gólne polimorfizmy mogą wpływać na aktywność trans-
innymi w raku sutka, jelita grubego, prostaty, jednak krypcyjną genu VDR, stabilność transkryptu (mRNA),
dokładny mechanizm tego działania nie został jeszcze zdolność wiązania ligandów przez receptor, a także na
poznany [18]. Jednym ze szlaków aktywacji apoptozy odpowiedz na leczenie pochodnymi cholekalcyferolu,
pobudzanym przez pochodne witaminy D jest hamo- preparatami wapnia i bifosfonianami [31 34]. Opisano
wanie ekspresji protoonkogenu bcl-2, co stwierdzono również związek poszczególnych polimorfizmów genu
w komórkach raka sutka i liniach przewlekłej białaczki VDR z rozwojem nowotworów u człowieka, w tym mię-
limfatycznej [19, 20]. W komórkach inwazyjnego raka dzy innymi raka prostaty i sutka [35, 36].
sutka (SUM-159PT), poddanych działaniu 1,25(OH)2D3, W wielu typach nowotworów zaobserwowano me-
zaobserwowano również zwiększenie ekspresji pro- chanizmy, które mają ograniczyć antyproliferacyjne
apoptycznego białka Bax [21]. Ponadto, w komórkach i proapoptotyczne działanie 1,25(OH)2D3. Wśród opi-
linii LNCaP (z raka prostaty) oraz MCF-7 (z raka sutka) sywanych mechanizmów można wymienić:
stwierdzono, że pochodne witaminy D mogą powodo- zmniejszenie wewnątrzkomórkowego stężenia
wać uwalnianie cytochromu c z mitochondriów w me- 1,25(OH)2D3 przez wzmożoną transkrypcję genu
chanizmie niezależnym od kaspaz [18]. CYP24, do którego amplifikacji dochodzi między
innymi w raku sutka [37];
Inne proponowane mechanizmy fosforylacjÄ™ seryny w pozycji 260 RXR, co blokuje
antynowotworowego działania witaminy D interakcję i heterodimeryzację z VDR w keratyno-
W badaniach in vitro przeprowadzonych na liniach ko- cytach [38];
mórkowych pochodzących z raka sutka i płuc, jak wzrost ekspresji korepresorów, na przykład media-
i w badaniach in vivo na zwierzęcych modelach nowo- tora receptora kwasu retinowego i receptora trijo-
tworów prostaty i pęcherza stwierdzono, że 1,25(OH)2D3 dotyroniny (SMRT, silencing mediator of retinoid and
zmniejsza inwazyjność nowotworów [22 24]. Wśród thyroid receptors) w raku prostaty [39].
144
PRACE POGLDOWE
Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2007; 58 (2)
Niedobór witaminy D w przebiegu nowotworów sutka, jelita grubego i pro-
a występowanie nowotworów staty, w stosunku do osób zdiagnozowanych w okresie
zimowo-wiosennym [47]. Wśród chorych operowanych
Wyniki badań epidemiologicznych przeprowadzonych
z powodu nowotworów płuc, zaobserwowano wyższy
w ciągu ostatnich 20 lat sugerują, że zapadalność na
odsetek przeżyć 5-letnich u osób z prawidłową zawar-
wiele nowotworów, w tym między innymi na raka jeli-
tością witaminy D w diecie (72%), w stosunku do osób
ta grubego, jajnika, sutka i prostaty, jest odwrotnie pro-
z niedoborami (29%) [48]. Obecnie zarówno w Stanach
porcjonalna do szerokości geograficznej i stężenia wi-
Zjednoczonych, jak i w Europie prowadzi siÄ™ badania
taminy D w surowicy. Już w 1941 roku Apperly zaob-
epidemiologiczne majÄ…ce na celu zbadanie zwiÄ…zku
serwował, że w populacji osób białych zwiększona eks-
między ekspozycją na promieniowanie UVB a przeżywal-
pozycja na światło słoneczne koreluje ze zmniejszoną
nością w przebiegu nowotworów (EUROCARE, SEER).
śmiertelnością z powodu wyżej wymienionych nowo-
tworów, co potwierdzono w badaniach współczesnych
Zastosowanie witaminy D
[40]. Stwierdzono również, że u osób ze stężeniem
w terapii nowotworów
25(OH)D3 wyższym niż 50 nmol/l (20 ng/ml), ryzyko
rozwoju nowotworów prostaty i jelita grubego jest Wyniki badań potwierdzających antyproliferacyjne
mniejsze o 30 50% [41, 42]. i proapoptotyczne właściwości cholekalcyferolu dają
Hipotezę o związku niedoboru witaminy D z roz- nadzieję na możliwość wykorzystania tych związków
wojem nowotworów potwierdzają wyniki doświadczeń w terapii nowotworów. Poważnym ograniczeniem sto-
na modelach zwierzęcych. W badaniach przeprowadzo- sowania pochodnych witaminy D w monoterapii cho-
nych na myszach Balb/c, którym wszczepiono komórki rób nowotworowych jest ich działanie kalcemiczne,
linii raka jelita grubego (MC-26), u zwierząt, u których dlatego w większości przypadków znajdują one zasto-
wywołano niedobór witaminy D (stężenie 25(OH)D3 sowanie w terapii łączonej, co pozwala na użycie mniej-
niższe niż 5 ng/ml) stwierdzono szybszy rozwój guzów szych dawek. W warunkach in vitro, jak i in vivo opisa-
(średnio o 80%) w stosunku do zwierząt z prawidło- no bowiem wiele potencjalnych interakcji z lekami sto-
wymi stężeniami 25(OH)D3 [43]. Z kolei wyniki badań sowanymi w leczeniu chorób rozrostowych, w wyniku
na myszach z knockoutem genu VDR sugerują, że nie- których dochodzi do potencjalizacji działania pochod-
dobór witaminy D nie wywołuje rozwoju nowotworów nych witaminy D, między innymi z deksametazonem,
per se, a raczej stanowi czynnik promujÄ…cy nowotwo- taksanami, docetakselem i paclitakselem, pochodnymi
rzenie u zwierzÄ…t tych nie stwierdzono spontanicz- platyny, tamoksyfenem i retinoidami [9]. Stwierdzono
nego rozwoju nowotworów, natomiast obserwowano również, że analogi witaminy D, na drodze różnych
zwiększoną podatność na rozwój między innymi raka mechanizmów (np. poprzez indukcję ekspresji p21),
sutka, skóry i białaczek pod wpływem znanych kance- mogą zwiększać radioczułość, na przykład komórek
rogenów i onkogenów [44]. raka prostaty (LNCaP) i sutka (MCF-7) [49, 50].
W badaniach epidemiologicznych przeprowadzo- W pilotażowych badaniach klinicznych przeprowa-
nych w populacji Stanów Zjednoczonych, w których dzonych na 7 chorych z rakiem prostaty, u których za-
dodatkowo uwzglÄ™dniono wpÅ‚yw innych czynników stosowano 1,25(OH)2D3 w dawce 0,5 2,5 µg/d przez
ryzyka rozwoju nowotworów, takich jak między inny- okres 6 15 miesięcy, u wszystkich stwierdzono obniże-
mi: spożycie alkoholu, palenie tytoniu, status ekono- nie stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA,
miczny i zanieczyszczenie środowiska [45] stwierdzo- prostate specific antigen), przy czym u 6 pacjentów był
no, że niezależnie od działania innych potencjalnych on znamienny statystycznie [51]. W innym badaniu,
kancerogenów, zapadalność na raka jelita grubego, 37 chorym z niewrażliwym na androgeny rakiem pro-
żoÅ‚Ä…dka, pÅ‚uc i sutka byÅ‚a odwrotnie proporcjonalna do staty, podawano w 1. dobie 1,25(OH)2D3 w dawce 0,5 µg,
ekspozycji na promieniowanie UVB [40]. Podobnych w 2. dobie docetaksel (36 mg/m2) i leczenie to powta-
wyników dostarczyły badania przeprowadzone w la- rzano przez kolejnych 6 tygodni. Podczas badania cho-
tach 1989 1991 w Europie [46]. rzy pozostawali na diecie zawierajÄ…cej 400 500 mg wap-
Prowadzi się również badania epidemiologiczne nia/d. Po 8 tygodniach od wdrożenia leczenia u 30 (81%)
dotyczące związku niedoborów witaminy D z przeży- chorych uzyskano znamienne statystycznie obniżenia
walnością w przebiegu chorób nowotworowych. Ist- stężenia PSA i jest to odsetek wyższy niż w grupie cho-
nieją pojedyncze doniesienia sugerujące, że wśród osób rych otrzymujących wyłącznie docetaksel [52]. Te obie-
zapadających na choroby nowotworowe w sezonie let- cujące wyniki wstępnych obserwacji klinicznych były
nio-jesiennym, kiedy jest większa ekspozycja na świa- podstawą do zaplanowania wieloośrodkowych badań
tło słoneczne i tym samym aktywniejsza synteza wita- przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby
miny D w skórze, stwierdza się dłuższą przeżywalność nad zastosowaniem pochodnych cholekalcyferolu
145
PRACE POGLDOWE
Witamina D w nowotworzeniu i immunologii Alina Kuryłowicz i wsp.
w terapii Å‚Ä…czonej z docetakselem w raku sutka i trzust- w tym interleukiny 10 (IL-10, interleukine-10) oraz inter-
ki (OHSU Cancer Institute). Trwają również badania nad leukiny 12 (IL-12, interleukine-12) [58]. Z kolei po doda-
zastosowaniem 1,25(OH)2D3 z deksametazonem, pacli- niu do hodowli 1,25(OH)2D3 zaobserwowano obniże-
takselem i karboplatyną [53]. nie stężenia IL-12 (cytokiny stymulującej między inny-
W związku z ograniczeniem w stosowaniu 1,25(OH)2D3 mi powstawanie limfocytów T pomocniczych 1 [Th1, T
jakie stanowi hiperkalcemia, trwają intensywne prace helper 1]) oraz 7-krotny wzrost syntezy IL-10 (która m.in.
nad syntezą analogów witaminy D, równie skutecznych bierze udział w hamowaniu wytwarzania cytokin
w swoim działaniu antynowotworowym, a o zmniejszo- prozapalnych, w tym interferonu g [IFN-g, interferon g]
nym potencjale kalcemicznym. Dotychczas poznano kil- oraz IL-2) [56].
kaset pochodnych cholekalcyferolu, z których część jest Niedawno poznano niektóre z molekularnych me-
już w fazie badań klinicznych, na przykład kalcipotriol, chanizmów w jakich witamina D może wpływać na
który podawany miejscowo znajduje zastosowanie działanie komórek prezentujących antygen. W bada-
w leczeniu skórnych przerzutów raka sutka [54]. niach nad regulacją promotora genu GM-CSF, na pod-
stawie testów opóznienia migracji w żelu, stwierdzo-
no, że sekwencja wiążąca VDR nakłada się częściowo
Witamina D a choroby autoimmunologiczne
na sekwencję wiążącą czynnik jądrowy AT (NF-AT,
nuclear factor of activated T-cells). W testach koimmuno-
Wpływ witaminy D na układ immunologiczny precypitacji DNA zaobserwowano, że w obecności
Badania nad wpływem 1,25-dihydroksycholekalcyfero- 1,25(OH)2D3 monomer VDR może blokować miejsce wią-
lu na układ immunologiczny dotyczą głównie komó- zania NF-AT [59]. Natomiast w badaniach nad regulacją
rek prezentujących antygen oraz limfocytów T. promotora genu IL-12 stwierdzono, że w obecności
1,25(OH)2D3 heterodimer VDR/RXR może blokować
Badania nad wpływem 1,25(OH)2D3 na komórki miejsce wiązania czynnika jądrowego kB (NF-kB) [60].
prezentujące antygen W badaniach in vivo zaobserwowano, że po poda-
W badaniach dotyczących działania pochodnych wita- niu 1,25(OH)2D3 u 50% badanych myszy wydłuża się
miny D na komórki prezentujące antygen oceniano czas utrzymania przeszczepów wysp trzustkowych. Na
wpływ 1,25(OH)2D3 na różnicowanie, dojrzewanie powierzchni komórek dendrytycznych pochodzących
i funkcję komórek dendrytycznych. od zwierząt po przeszczepie poddanych działaniu
W warunkach in vitro ludzkie monocyty krwi ob- 1,25(OH)2D3 stwierdzono niski poziom ekspresji czÄ…ste-
wodowej różnicują się do niedojrzałych komórek den- czek kostymulujących (CD40, CD80, CD86), w porów-
drytycznych pod wpływem interleukiny 4 (IL-4, inter- naniu ze zwierzętami kontrolnymi [61].
leukin-4) oraz czynnika stymulujÄ…cego tworzenie kolo-
nii granulocytów i makrofagów (GM-CSF, granulocyte- Badania nad wpływem 1,25(OH)2D3 na limfocyty T
macrophages colony stimulating factor) [55], czemu W testach proliferacji jednojądrzastych komórek krwi
towarzyszy wzrost ekspresji cząsteczki kostymulującej obwodowej stwierdzono, że pod wpływem 1,25(OH)2D3
1a (CD1a, cluster of differentiation). BadajÄ…c metodÄ… cy- dochodzi do hamowania indukowanej antygenem
tometrii przepływowej hodowle monocytów poddane (KLH, keyhole limpet hemocyanin) proliferacji limfocytów T,
działaniu 1,25(OH)2D3, nie obserwowano wzrostu eks- czego nie obserwowano w hodowlach limfocytów sty-
presji CD1a pod wpływem IL-4 i GM-CSF [56]. Dojrze- mulowanych mitogenami (konkawaliną A i fitohe-
waniu komórek dendrytycznych towarzyszy natomiast maglutyniną) [62].
zmniejszenie ekspresji cząsteczki CD1a, a wzrost eks- Badając ekspresję genów cytokin w hodowlach lim-
presji innych cząsteczek kostymulujących, między focytów T krwi obwodowej stymulowanych fitohema-
innymi CD40, CD83, CD86. W warunkach doświadczal- glutyniną, a następnie poddanych działaniu 1,25(OH)2D3,
nych podobne zmiany stwierdza się, poddając niedoj- zaobserwowano, zarówno na poziomie mRNA, jak
rzałe komórki dendrytyczne na przykład działaniu i białka, zmniejszenie ekspresji genów IL-2 i IFN-g [63, 64].
liposacharydu (LPS, liposacharid) [57]. W hodowli nie- Natomiast wyniki badań oceniających wpływ 1,25(OH)2D3
dojrzałych komórek dendrytycznych z LPS, po doda- na syntezę IL-4 (cytokiny wydzielanej głównie przez
niu 1,25(OH)2D3, obserwowano około 50-procentowe limfocyty Th2) są niejednoznaczne. W badaniu przepro-
zmniejszenie ekspresji cząsteczek CD40, CD83, CD86 wadzonym na hodowlach limfocytów T CD4+ stymu-
w porównaniu z komórkami kontrolnymi, co świadczy lowanych syntetycznym peptydem OVA (fragmentem
o zahamowaniu ich dojrzewania [56]. owalbuminy) i poddanych działaniu 1,25(OH)2D3 od-
W badaniach przeprowadzonych na hodowlach notowywano wzrost stężenia IL-4 [65]. Natomiast
dojrzałych komórek dendrytycznych aktywowanych w badaniu oceniającym profil cytokin wydzielanych
ligandem CD40 stwierdzono wzrost stężenia cytokin, przez hodowlę limfocytów T CD4+ poddanych stymulacji
146
PRACE POGLDOWE
Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2007; 58 (2)
za pomocą przeciwciał anty-CD3 i anty-CD28, po daniu immunohistochemicznym wysp trzustkowych
dodaniu 1,25(OH)2D3 obserwowano obniżenie stężenia pochodzących od dorosłych zwierząt chorych na cu-
IL-4 [66]. Z kolei w hodowli limfocytów T krwi obwo- krzycę, które otrzymywały analog 1,25(OH)2D3 (Ro 26-
dowej stymulowanych fitohemaglutyniną, a następnie 2198) opisywano ograniczenie (o ok. 50%) nacieku za-
IL-2 (pobudzającą różnicowanie limfocytów T w kie- palnego w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi
runku limfocytów cytotoksycznych), po dodaniu otrzymującymi placebo [74]. Z kolei w badaniu histolo-
1,25(OH)2D3 nie stwierdzono wzrostu syntezy IL-4, gicznym wycinków rdzenia kręgowego zwierząt z EAE,
w porównaniu z hodowlą kontrolną, stymulowaną sa- którym podawano analog witaminy D (Ro 63-2023),
mym mitogenem [67]. obserwowano ograniczenie nacieku limfocytarnego
Częściowo poznano już molekularny mechanizm, i zmniejszenie liczby ognisk demielinizacji [75].
w jakim 1,25(OH)2D3 może regulować ekspresję genów Wyniki badań epidemiologicznych sugerują, że nie-
cytokin wydzielanych przez limfocyty T. W badaniach dobór cholekalcyferolu w diecie wiąże się z częstszym
nad regulacją promotora genu IL-2, w testach koimmu- występowaniem chorób autoimmunologicznych u lu-
noprecypitacji DNA zaobserwowano, że w obecności dzi, a właściwa suplementacja preparatami witaminy
1,25(OH)2D3 heterodimer VDR/RXR może blokować D może stanowić czynnik ochronny [76]. Zaobserwo-
miejsce wiązania czynnika transkrypcyjnego NF-AT, wano, że w populacjach rasy kaukaskiej zachorowal-
a także czynnika AP-1 (activating protein) [68]. Natomiast ność na stwardnienie rozsiane jest wyższa w rejonach
w promotorze genu IFN-g stwierdzono obecność nega- o mniejszym nasłonecznieniu, a przebieg choroby od-
tywnego VDRE (nVDRE), który po związaniu komplek- powiada sezonowym zmianom w stężeniach 25(OH)D3
su 1,25(OH)2D3-VDR/RXR hamuje transkrypcjÄ™ genu [69]. (zaostrzenia w sezonie wiosennym, kiedy stwierdza siÄ™
najniższe stężenie 25(OH)D3 w surowicy) [77, 78]. Obser-
Niedobór witaminy D a występowanie chorób wacje te potwierdzono w badaniu prospektywnym,
autoimmunologicznych w którym wykazano, że dzienne spożycie witaminy D
Pod wpływem różnorodnych czynników środowisko- w dawce większej niż 400 jm./dobę zmniejsza ryzyko
wych, u osób z odpowiednią predyspozycją genetyczną zachorowania na stwardnienie rozsiane (ryzyko
może dojść do przełamania tolerancji względem wła- względne [RR, relative risk] 0,59) [79]. Podobne wy-
snych antygenów i rozwoju procesów autoimmunolo- niki uzyskano, badając związek pomiędzy zawartością
gicznych [70]. witaminy D w diecie a częstością występowania reu-
Niedobór witaminy D, poprzez zachwianie równo- matoidalnego zapalenia stawów (RR = 0,67) [80]. Wy-
wagi immunologicznej, może stanowić czynnik środo- kazano również, że niedobór witaminy D w ciągu
wiskowy sprzyjający rozwojowi zjawisk autoimmuno- pierwszych 12 miesięcy życia stanowi czynnik ryzyka
logicznych. PotwierdzajÄ… to badania przeprowadzone na zachorowania na cukrzycÄ™ typu 1 (RR = 3,0) [81].
zwierzęcych modelach chorób autoimmunologicznych, Należy jednak nadmienić, że podobnie jak w przy-
na przykład: zaobserwowano, że niedobór cholekalcy- padku nowotworów, u zwierząt doświadczalnych,
ferolu w diecie przyspiesza u myszy zimmunizowanych u których dokonano delecji/knockoutu genu vdr (co teo-
antygenami mieliny (np.: MOG35-55) wystąpienie obja- retycznie powoduje wyłączenie działania 1,25(OH)2D3)
wów doświadczalnego alergicznego zapalenia mózgu nie stwierdza się tendencji do spontanicznego rozwo-
i rdzenia (EAE, experimental allergic encephalomyelitis), które ju chorób autoimmunologicznych. Wyłączenie genu vdr
stanowi model stwardnienia rozsianego [71]. może jednak wpłynąć na przebieg tych chorób, o czym
Zaobserwowano również, że podawanie 1,25(OH)2D3 świadczą wyniki badań przeprowadzonych między
(i jego analogów) może wpływać na przebieg chorób innymi na myszach z knockoutem genu IL-10, u któ-
autoimmunologicznych, a nawet zapobiegać ich wystą- rych dochodzi do spontanicznego rozwoju nieswo-
pieniu. Podanie 1,25(OH)2D3 myszom w ciągu 14 dni istych zapalnych chorób jelit. U zwierząt tych dokona-
od immunizacji kolagenem typu II, całkowicie zapobie- nie dodatkowo delecji genu vdr, zaostrza objawy cho-
ga rozwojowi zapalenia stawów (CIA, collagen induced roby i 100% zwierząt umiera przed ukończeniem 8. ty-
arthritis model reumatoidalnego zapalenia stawów) godnia życia [82]. Prawdopodobnie więc niedobór
[72]. Natomiast suplementacja 1,25(OH)2D3 w diecie witaminy D nie jest kluczowym, a jednym z wielu czyn-
u myszy z CIA zapobiega rozwojowi ciężkich objawów ników sprzyjających powstawaniu zjawisk autoimmu-
zapalenia. Podobnie u myszy NOD (nonobese diabetic nologicznych. Związek z podatnością do rozwoju cho-
myszy, u których, wskutek autoimmunologicznego rób autoimmunologicznych mogą mieć również poli-
zapalenia wysp trzustkowych, dochodzi do rozwoju morfizmy genu VDR, o czym świadczą wyniki badań
cukrzycy insulinozależnej) zaobserwowano, że poda- asocjacyjnych przeprowadzonych w różnych popula-
nie 1,25(OH)2D3 przed ukończeniem 3. tygodnia życia cjach, między innymi stwardnieniem rozsianym, reu-
zapobiega wystąpieniu choroby [73]. Natomiast w ba- matoidalnym zapaleniem stawów, cukrzycą typu 1,
147
PRACE POGLDOWE
Witamina D w nowotworzeniu i immunologii Alina Kuryłowicz i wsp.
a w populacji polskiej również z rozwojem choroby Gra- ciency), skutkujący rozwojem krzywicy, osteomalacji,
vesa-Basedowa [83 86]. miopatii i nadczynności przytarczyc. Stężenia w grani-
cach 25 50 nmol/l (10 20 ng/ml) określane są jako stan
Zastosowanie witaminy D w terapii ,,nieadekwatnego zaopatrzenia organizmu w witami-
chorób o podłożu immunologicznym nę D (insufficiency), charakteryzujący się podwyższo-
Obecnie, pochodne witaminy D znajdują zastosowa- nymi wartościami PTH i zmniejszonym wchłanianiem
nie w leczeniu łuszczycy, przewlekłej zapalnej choro- wapnia w przewodzie pokarmowym, czasami również
by skóry prawdopodobnie o podłożu autoimmunolo- obniżoną gęstością mineralną kości. Wartości stężeń
gicznym. Pierwsze doniesienie na ten temat dotyczy 25(OH)D3 w zakresie 50 100 nmol/l (20 40 ng/ml), to
chorego, u którego po doustnym podaniu 1a-hydrok- według obecnych zaleceń hipowitaminoza, której od-
sycholekalcyferolu (1a(OH)D3) w celu leczenia osteopo- powiada niedobór witaminy D w magazynach. Prawi-
rozy, stwierdzono remisję zmian łuszczycowych [87]. dłowe stężenia 25(OH)D3 (adequacy) mieszczą się w za-
W następnych badaniach klinicznych zaobserwowano, kresie 100 250 nmol/l (40 100 ng/ml), a wyższe warto-
że stosowanie pochodnych witaminy D zarówno zew- ści oznaczają już zatrucie witaminą D [92].
nętrznie (1,25(OH)2D3, 1,24(OH)2D3, kalcipotriol), jak Opublikowano wiele badań, których wyniki pozwa-
i systemowo (1a(OH)D3, 1,25(OH)2D3) po kilku tygo- lają przypuszczać, że stężenia witaminy D w surowicy
dniach terapii powoduje poprawę kliniczną leczonych u osób zamieszkujących tereny położone w szeroko-
zmian u okoÅ‚o 70 80% chorych (ocena wedÅ‚ug skal To- Å›ciach geograficznych powyżej 34° N/S w tym w Sta-
tal Severity Score [TSS], Psoriasis Area Severity Index nach Zjednoczonych, Kanadzie i w wielu krajach euro-
[PASI]) [88]. W badaniach eksperymentalnych na ho- pejskich są niższe od optymalnych [93]. W szeroko-
dowlach keratynocytów zaobserwowano między inny- ściach geograficznych odpowiadających warunkom
mi, że w komórkach poddanych działaniu 1,25(OH)2D3 polskim odpowiednie zaopatrzenie w witaminę D
dochodzi do ograniczenia inkorporacji znakowanych można osiągnąć w okresie od marca do września, eks-
prekursorów syntezy DNA 3H-tymidyny i 5-bromo- ponując na przykład dłonie, ramiona i twarz na czas
-2-deoksyurydyny co świadczy o ograniczeniu proli- wynoszący 25% wymaganego do wywołania lekkiego
feracji. Po dodaniu 1,25(OH)2D3 do hodowli keratyno- zaróżowienia skóry (1 dawka rumieniowa, różna dla
cytów obserwowano również wzrost tworzenia tak poszczególnych karnacji). W okresie jesienno-zimowym
zwanych zrogowaciałych kopert (cornified envelopes), zaleca się doustną suplementację. Tymczasem w bada-
których obecność jest jednym ze wskazników zróżnico- niu przeprowadzonym w 2002 roku, dotyczącym dzien-
wania [89]. Ponadto opisywano wpływ pochodnych wi- nego spożycia witaminy D w grupie dziewcząt 12-let-
taminy D na profil wydzielanych w zmianach łuszczyco- nich oraz starszych kobiet w wieku 70 75 lat, w 4 pań-
wych cytokin: w biopsjach pobranych ze zmian Å‚uszczy- stwach europejskich: Danii, Finlandii, Irlandii i Polsce [94]
cowych od chorych leczonych analogiem witaminy D (kal- stwierdzono, że niezależnie od badanego kraju, dzien-
cipotrien) zaobserwowano wzrost stężenia IL-10 (o 57%), ne spożycie witaminy D było niższe od zalecanego,
a zmniejszenie stężenia IL-8 (o 70%), w porównaniu przy czym najniższe wartości stwierdzono w Polsce
z grupą chorych, którym podawano placebo [90]. (3,1 mg/d u dziewcząt i 3,8 mg/d u starszych kobiet)
Stosowanie pochodnych cholekalcyferolu w leczeniu i w Danii (odpowiednio 2,4 mg/d i 3,4 mg/d). W Polsce
innych chorób o podłożu autoimmunologicznym, jak stwierdzono również najniższą częstość stosowania su-
dotąd ma charakter eksperymentalny. Znane są pojedyn- plementów: 23% wśród starszych kobiet i 11% wśród
cze doniesienia o próbach leczenia osteoporozy w prze- dziewcząt.
biegu reumatoidalnego zapalenia stawów za pomocą Wśród czynników, które należy uwzględnić przy
1a-hydroksycholekalcyferolu czy też o podawaniu wyodrębnianiu osób narażonych na niedobory witami-
1,25(OH)2D3 chorym z obniżoną gęstością mineralną tkan- ny D, znajdują się zarówno te, które wpływają na jej przy-
ki kostnej w przebiegu choroby Gravesa-Basedowa [91]. swajanie z przewodu pokarmowego (wiek, dieta), jak
i na syntezę skórną. Według profesora Michaela F. Ho-
licka z Boston University School of Medicine, czynnikiem
Niedobory witaminy D
decydującym o poziomie zaopatrzenia zdrowego czło-
zalecenia i suplementacja
wieka w cholekalcyferol jest skórna synteza witaminy
W ostatnich latach, wraz ze wzrostem wiedzy na temat D. Czynniki wpływające na wydajność skórnej syntezy
roli pochodnych cholekalcyferolu w utrzymaniu home- witaminy D można podzielić na zewnętrzne i wewnętrz-
ostazy organizmów, zmieniono kryteria oceny zaopa- ne. Do czynników zewnętrznych zalicza się: szerokość
trzenia w witaminę D. Według najnowszych zaleceń, geograficzną, porę dnia i roku, zachmurzenie, grubość
wartości stężeń 25(OH)D3 poniżej 25 nmol/l (10 ng/ml) warstwy ozonowej (która absorbuje UVB) i zanieczysz-
definiowane są jako ciężki niedobór witaminy D (defi- czenia atmosfery. Do czynników wewnętrznych:
148
PRACE POGLDOWE
Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2007; 58 (2)
rodzaj skóry (zawarta w skórze melanina pochłania w witaminę D. W Europie wzbogacanie żywności
promieniowanie UV i wydajność syntezy witaminy w witaminę D było powszechne do końca lat 40. XX wie-
D jest odwrotnie proporcjonalna do zawartości me- ku. Wówczas to w Wielkiej Brytanii stwierdzono wiele
laniny); przypadków hiperkalcemii u dzieci, której zródłem było
wiek (wraz z wiekiem zmniejsza się zawartość 7-de- nadmierne spożycie witaminy D ze wzbogaconej żyw-
hydrocholekalcyferolu w keratynocytach); ności. Prawdopodobną przyczyną tego stanu rzeczy
stosowanie filtrów słonecznych (np. zastosowanie była niedoskonałość metod laboratoryjnych stosowa-
kremu z filtrem nr 15 zmniejsza skórną syntezę wi- nych wówczas do oznaczania stężenia witaminy D
taminy D o 99,9%); w żywności. Przypadki zatruć witaminą D u dzieci spo-
czynniki behawioralne [9]. wodowały wprowadzenie zakazu wzbogacania nią
U osób zamieszkałych na terenach o wyraznej se- żywności w większości krajów Europy [9]. Obecnie
zonowości, a co za tym idzie rocznej zmienności nasło- przypadki zatrucia pochodnymi cholekalcyferolu są
necznienia, stwierdza się sezonowe fluktuacje w stęże- niezmiernie rzadkie. Amerykański Instytut Medycyny
niach 25(OH)D3 w surowicy, przy czym maksymalne ustalił dopuszczalną bezpieczną dzienną dawkę wita-
stężenia witaminy D obserwuje się około 2 miesiące po miny D dla dzieci poniżej 1. roku życia na 1000 jm.,
okresie największej ekspozycji na promieniowanie sło- a dla dorosłych na 2000 jm. Objawy intoksykacji po-
neczne. Biorąc jednocześnie pod uwagę fakt, że pro- jawiają się, gdy stężenie 25(OH)D3 w surowicy prze-
mieniowanie UV jest podstawowym czynnikiem śro- kroczy 250 nmol/l. Należy również nadmienić, że
dowiskowym sprzyjającym rozwojowi nowotworów wszystkie notowane dotychczas przypadki zatrucia
skóry, zaleca się krótkie, regularne ekspozycje na dzia- witaminą D dotyczą przewlekłego spożywania jej
łanie światła słonecznego, które są również najbardziej w dawkach ponadfarmakologicznych. Nadmiar chole-
skuteczne z punktu widzenia wydajności syntezy wi- kalcyferolu zsyntetyzowanego w skórze ulega natomiast
taminy D [95]. rozkładowi pod wpływem promieniowania UV [99].
Dotychczas brakuje badań, które potwierdziłyby
możliwość całkowitej kompensacji braku skórnej syn-
Wnioski
tezy witaminy D przez jej odpowiednie dostarczanie
w diecie lub przez stosowanie suplementów [96]. Nale- Wraz z postępem nauki zwiększa się liczba chorób,
ży tu nadmienić, że powszechnie jako suplement sto- których rozwój i przebieg może być uwarunkowany
suje się witaminę D2, której przyswajalność odbiega od niedoborem witaminy D. Choć dotychczas najlepiej
przyswajalności cholekalcyferolu [97]. Według najnow- udokumentowano związek niedoborów witaminy D
szych zaleceń w sezonie zimowym dzienne zalecane z występowaniem chorób tkanki kostnej, to badania
spożycie witaminy D, które pozwala na utrzymanie pra- epidemiologiczne dostarczają również dowodów na po-
widłowego stężenia 25(OH)D3 w surowicy wynosi oko- tencjalny wpływ pochodnych cholekalcyferolu na rozwój
ło 50 mg, co odpowiada 2000 jm. (1 jm. = 0,025 mg wita- wielu nowotworów i chorób autoimmunologicznych.
miny D). Są to wartości wyższe od dotychczas propa- W badaniach in vitro stwierdzono, że aktywny metabo-
gowanych przez Instytut Żywności i Żywienia: 400 jm. lit witaminy D 1,25(OH)2D3 reguluje procesy wzro-
dla dzieci do 12. roku życia, kobiet w ciąży i karmią- stu i różnicowania komórek, a także wpływa na funk-
cych, 300 jm. dla młodzieży, 200 jm. dla doro- cję komórek prezentujących antygen i limfocytów T.
słych. Dotychczasowe zalecenia odnośnie dziennego W badaniach in vivo wykazano skuteczność cholekal-
zapotrzebowania na witaminę D dotyczyły dawek, któ- cyferolu w hamowaniu progresji nowotworów i cho-
re zapewniłyby homeostazę gospodarki mineralnej rób autoimmunologicznych u zwierząt, a pochodne
i zapobiegały rozwojowi krzywicy i osteomalacji (100 jm. witaminy D już dziś znajdują zastosowanie w terapii
zapobiega osteomalacji, 200 jm. wystarcza do podtrzy- nowotworów prostaty i łuszczycy u ludzi. Coraz wię-
mania stężenia witaminy D na poziomie 25 nmol/l cej jest też badań wskazujących na powszechność wy-
[10 ng/ml]) i powstały przed zmianą kryteriów rozpo- stępowania niedoborów witaminy D, co wiąże się
znania niedoborów witaminy D [98]. przede wszystkim z ograniczeniem skórnej syntezy
Lista naturalnych produktów żywnościowych sta- cholekalcyferolu. Zmiany trybu życia, zanieczyszcze-
nowiących dobre zródło witaminy D jest stosunkowo nia atmosferyczne, a także stosowanie filtrów słonecz-
uboga, należy tu wymienić przede wszystkim ryby nych sprawiły, że współczesny Europejczyk otrzymu-
morskie (w tym łosoś, śledz, sardynki, makrela), nie- je zaledwie drobną część dawki promieniowania UV,
wielkie ilości witaminy D można znalezć w jajach, czer- którą otrzymywali jego przodkowie. Niedobory wita-
wonym mięsie i tłuszczach zwierzęcych. W Stanach miny D spowodowane ograniczoną skórną syntezą
Zjednoczonych produkty, takie jak: mleko, masło trudno uzupełnić cholekalcyferolem z diety, ponieważ
i margaryny, soki, płatki śniadaniowe są wzbogacane niewiele naturalnych produktów żywnościowych jest
149
PRACE POGLDOWE
Witamina D w nowotworzeniu i immunologii Alina Kuryłowicz i wsp.
18. Beer TM, Myrthue A. Calcitriol in cancer treatment: from the
bogatych w tę witaminę. Dlatego mieszkańcom krajów,
lab to the clinic. Mol Cancer Ther 2004; 3: 373 381.
w których nie prowadzi się powszechnie wzbogacania
19. Elstner E, Linker-Israeli M, Said J i wsp. 20-epi-vitamin D3 ana-
produktów żywnościowych w cholekalcyferol (w tym
logues: a novel class of potent inhibitors of proliferation and
Polski), zaleca siÄ™ obecnie stosowanie doustnej suple- inducers of differentiation of human breast cancer cell lines.
Cancer Res 1995; 55: 2822 2830.
mentacji witaminy D, nie tylko w ramach profilaktyki
20. Xu HM, Tepper CG, Jones JB i wsp. 1,25-Dihydroxyvitamin D3
krzywicy i osteomalacji, ale również chorób autoimmu-
protects HL60 cells against apoptosis but down-regulates the
nologicznych i nowotworów. expression of the bcl-2 gene. Exp Cell Res 1993; 209: 367 374.
21. Flanagan L, Packman K, Juba B i wsp. Efficacy of Vitamin D
compounds to modulate estrogen receptor negative breast can-
cer growth and invasion. J Steroid Biochem Mol Biol 2003; 84:
Piśmiennictwo
181 192.
22. Hansen CM, Frandsen TL, Brunner N i wsp. 1 alpha,25-Dihy-
1. Walters MR. Newly identified actions of the vitamin D endo-
droxyvitamin D3 inhibits the invasive potential of human bre-
crine system. Endocr Rev 1992; 13: 719 764.
ast cancer cells in vitro. Clin Exp Metastasis 1994; 12: 195 202.
2. Prosser E, Jones G. Enzymes involved in the activation
23. Konety BR, Lavelle JP, Pirtskalaishvili G i wsp. Effects of vita-
and inactivation of vitamin D. Trends Biochem Sci 2004; 29:
min D (calcitriol) on transitional cell carcinoma of the bladder
664 673.
in vitro and in vivo. J Urol 2001; 165: 253 258.
3. St-Arnaud R, Glorieux FH. 24,25-Dihydroxyvitamin D-active
24. Young MR, Ihm J, Lozano Y i wsp. Treating tumor-bearing
metabolite or inactive catabolite? Endocrinology 1998; 139:
mice with vitamin D3 diminishes tumor-induced myelopoie-
3371 3374.
sis and associated immunosuppression, and reduces tumor
4. White P, Cooke N. The multifunctional properties and charac-
metastasis and recurrence. Cancer Immunol Immunother
teristics of vitamin D-binding protein. Trends Endocrinol Me-
1995; 41: 37 45.
tab 2000; 11: 320 327.
25. Bao BY, Yao J, Lee YF. 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 sup-
5. Gniadecki R. Nongenomic signaling by vitamin D: a new face
presses interleukin-8-mediated prostate cancer cell angiogene-
of Src. Biochem Pharmacol 1998; 56: 1273 1277.
sis. Carcinogenesis 2006; 27: 1883 1893.
6. Puzianowska-Kuznicka M, Pietrzak M, Turowska O i wsp.
26. Reichrath J, Kamradt J, Zhu XH i wsp. Analysis of 1,25-dihy-
Thyroid hormones and their receptors in the regulation of cell
droxyvitamin D(3) receptors (VDR) in basal cell carcinomas.
proliferation. Acta Biochim Pol 2006; 53: 641 650.
Am J Pathol 1999; 155: 583 589.
7. Tanaka H, Abe E, Miyaura C i wsp. 1 alpha,25-Dihydroxycho-
27. Reichrath J, Rafi L, Muller SM i wsp. Immunohistochemical
lecalciferol and a human myeloid leukaemia cell line (HL-60).
analysis of 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor in cervical car-
Biochem J 1982; 204: 713 719.
cinoma. Histochem J 1998; 30: 561 567.
8. Colston K, Colston MJ, Feldman D. 1,25-dihydroxyvitamin D3
28. Buras RR, Schumaker LM, Davoodi F i wsp. Vitamin D receptors
and malignant melanoma: the presence of receptors and inhibi-
in breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat 1994; 31: 191 202.
tion of cell growth in culture. Endocrinology 1981; 108: 1083 1086.
29. Madej A, Puzianowska-Kuznicka M, Tanski Z i wsp. Vitamin
9. Holick MF. Sunlight and vitamin D for bone health and pre-
D receptor binding to DNA is altered without the change in its
vention of autoimmune diseases, cancers, and cardiovascular
expression in human renal clear cell cancer. Nephron Exp Ne-
disease. Am J Clin Nutr 2004; 80: 1678 8168.
phrol 2003; 93: 150 157.
10. Skowronski RJ, Peehl DM, Feldman D. Vitamin D and prostate
30. Nejentsev S, Godfrey L, Snook H i wsp. Comparative high-
cancer: 1,25 dihydroxyvitamin D3 receptors and actions in hu-
resolution analysis of linkage disequilibrium and tag single
man prostate cancer cell lines. Endocrinology 1993; 132 (5):
nucleotide polymorphisms between populations in the vita-
1952 1960.
min D receptor gene. Hum Mol Genet 2004; 13: 1633 1639.
11. Zhuang SH, Burnstein KL. Antiproliferative effect of 1alpha,
31. Carling T, Rastad J, Akerstrom G i wsp. Vitamin D receptor
25-dihydroxyvitamin D3 in human prostate cancer cell line LNCaP
(VDR) and parathyroid hormone messenger ribonucleic acid
involves reduction of cyclin-dependent kinase 2 activity and per-
levels correspond to polymorphic VDR alleles in human pa-
sistent G1 accumulation. Endocrinology 1998; 139: 1197 1207.
rathyroid tumors. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 2255
12. Liu M, Lee MH, Cohen M i wsp. Transcriptional activation of
2259.
the Cdk inhibitor p21 by vitamin D3 leads to the induced diffe-
32. Graafmans WC, Lips P, Ooms ME i wsp. The effect of vitamin
rentiation of the myelomonocytic cell line U937. Genes Dev
D supplementation on the bone mineral density of the femoral
1996; 10: 142 153.
neck is associated with vitamin D receptor genotype. J Bone
13. Wade WN, Willingham MC, Koumenis C i wsp. p27Kip1 is es-
Miner Res 1997; 12: 1241 1245.
sential for the antiproliferative action of 1,25-dihydroxyvita-
33. Marc J, Prezelj J, Komel R i wsp. VDR genotype and response
min D3 in primary, but not immortalized, mouse embryonic
to etidronate therapy in late postmenopausal women. Oste-
fibroblasts. J Biol Chem 2002; 277: 37 301 37 306.
oporos Int 1999; 10: 303 306
14. Verlinden L, Eelen G, Van Hellemont R i wsp. 1 alpha, 25-Di-
34. Morrison NA, Qi JC, Tokita A i wsp. Prediction of bone density
hydroxyvitamin D(3)-induced down-regulation of the check-
from vitamin D receptor alleles. Nature 1994; 367: 284 287.
point proteins, Chk1 and Claspin, is mediated by the pocket
35. Chen WY, Bertone-Johnson ER, Hunter DJ i wsp. Associations
proteins p107 and p130. J Steroid Biochem Mol Biol 2007
between polymorphisms in the vitamin D receptor and breast can-
(w druku).
cer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 2335 2339.
15. Desprez PY, Poujol D, Falette N i wsp. 1,25-Dihydroxyvitamin
D3 increases epidermal growth factor receptor gene expres- 36. John EM, Schwartz GG, Koo J i wsp. Sun exposure, vitamin D
sion in BT-20 breast carcinoma cells. Biochem Biophys Res Com- receptor gene polymorphisms, and risk of advanced prostate
cancer. Cancer Res 2005; 65: 5470 5479.
mun 1991; 176: 1 6.
16. Bouillon R, Eelen G, Verlinden L i wsp. Vitamin D and cancer. 37. Albertson DG, Ylstra B, Segraves R i wsp. Quantitative map-
J Steroid Biochem Mol Biol 2006; 102: 156 162. ping of amplicon structure by array CGH identifies CYP24 as
17. Moreno J, Krishnan AV, Peehl DM i wsp. Mechanisms of vita- a candidate oncogene. Nat Genet 2000; 25: 144 146.
min D-mediated growth inhibition in prostate cancer cells: in- 38. Solomon C, Kremer R, White JH i wsp. Vitamin D resistance in
hibition of the prostaglandin pathway. Anticancer Res 2006; RAS-transformed keratinocytes: mechanism and reversal stra-
26: 2525 2530.
tegies. Radiat Res 2001; 155: 156 162.
150
PRACE POGLDOWE
Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2007; 58 (2)
39. Khanim FL, Gommersall LM, Wood VH. Altered SMRT levels 60. D Ambrosio D, Cippitelli M, Cocciolo i wsp. Inhibition of IL-12
disrupt vitamin D3 receptor signalling in prostate cancer cells. production by 1,25-dihydroxyvitamin D3. Involvement of NF-
Oncogene 2004; 23: 6712 6725. kappaB downregulation in transcriptional repression of the p40
40. Grant WB, Garland CF. The association of solar ultraviolet B gene. J Clin Invest 1998; 101: 252 262.
(UVB) with reducing risk of cancer: multifactorial ecologic ana- 61. Gregori S, Casorati M, Amuchastegui S i wsp. Regulatory T cells
lysis of geographic variation in age-adjusted cancer mortality induced by 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and mycopheno-
rates. Anticancer Res 2006; 26: 2687 2699. late mofetil treatment mediate transplantation tolerance. J Im-
41. Ahonen MH, Tenkanen L, Teppo L i wsp. Prostate cancer risk munol 2001; 167: 1945 1953.
and prediagnostic serum 25-hydroxyvitamin D levels (Finland). 62. Bhalla AK, Amento EP, Serog B i wsp. H.1,25-Dihydroxyvita-
Cancer Causes Control 2000; 11: 847 852. min D3 inhibits antigen-induced T cell activation. J Immunol
42. Garland CF, Comstock GW, Garland FC i wsp. Serum 25-hy- 1984; 133: 1748 1754.
droxyvitamin D and colon cancer: eight-year prospective stu- 63. Reichel H, Koeffler HP, Tobler A i wsp. 1 alpha,25-Dihydroxy-
dy. Lancet 1989; 2: 1176 1178. vitamin D3 inhibits gamma-interferon synthesis by normal
43. Tangpricha V, Spina C, Yao M i wsp. Vitamin D deficiency en- human peripheral blood lymphocytes. Proc Natl Acad Sci U S A
hances the growth of MC-26 colon cancer xenografts in Balb/c 1987; 84: 3385 3389.
mice. J Nutr 2005; 135: 2350 2354. 64. Rigby WF, Denome S, Fanger MW. Regulation of lymphokine
44. Welsh J. Vitamin D and breast cancer: insights from animal production and human T lymphocyte activation by 1,25-dihy-
models. Am J Clin Nutr 2004; 80: 1721 1724. droxyvitamin D3. Specific inhibition at the level of messenger
45. Grant WB, Garland CF, Holick MF. Comparisons of estimated RNA. J Clin Invest 1987; 79: 1659 1664.
economic burdens due to insufficient solar ultraviolet irradiance 65. Boonstra A, Barrat FJ, Crain C i wsp. 1alpha,25-Dihydroxyvita-
and vitamin D and excess solar UV irradiance for the United min D3 has a direct effect on naive CD4(+) T cells to enhance
States. Photochem Photobiol 2005; 81: 1276 1286. the development of Th2 cells. J Immunol 2001; 167: 4974 4980.
46. Grant WB. Ecologic studies of solar UV-B radiation and cancer 66. Staeva-Vieira TP, Freedman LP.1,25-dihydroxyvitamin D3 in-
mortality rates. Recent Results Cancer Res 2003; 164: 371 377. hibits IFN-gamma and IL-4 levels during in vitro polarization
47. Robsahm TE, Tretli S, Dahlback A i wsp. Vitamin D3 from sun- of primary murine CD4+ T cells. J Immunol 2002; 168: 1181
light may improve the prognosis of breast-, colon- and prosta- 1189.
te cancer (Norway). Cancer Causes Control 2004; 15: 149 158. 67. Willheim M, Thien R, Schrattbauer i wsp. Regulatory effects of
48. Zhou W, Suk R, Liu G i wsp. Vitamin D is associated with im- 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 on the cytokine production of
proved survival in early-stage non-small cell lung cancer pa- human peripheral blood lymphocytes. J Clin Endocrinol Me-
tients. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 2303 2309. tab 1999; 84: 3739 3744.
49. Dunlap N, Schwartz GG, Eads D i wsp. 1alpha,25-dihydroxy- 68. Alroy I, Towers TL, Freedman LP. Transcriptional repression
vitamin D(3) (calcitriol) and its analogue, 19-nor-1alpha, of the interleukin-2 gene by vitamin D3: direct inhibition of
25(OH)(2)D(2), potentiate the effects of ionising radiation on NFATp/AP-1 complex formation by a nuclear hormone recep-
human prostate cancer cells. Br J Cancer 2003; 89: 746 753. tor. Mol Cell Biol 1995; 15: 5789 5799.
50. Polar MK, Gennings C, Park M i wsp. Effect of the vitamin D3 69. Cippitelli M, Santoni A. Vitamin D3: a transcriptional modulator
analog ILX 23 7553 on apoptosis and sensitivity to fractiona- of the interferon-gamma gene. Eur J Immunol 1998; 28: 3017 3030.
ted radiation in breast tumor cells and normal human fibrobla- 70. Davidson A, Diamond B. Autoimmune diseases. N Engl J Med
sts. Cancer Chemother Pharmacol 2003; 51: 415 421. 2001; 345: 340 350.
51. Gross C, Stamey T, Hancock S i wsp. Treatment of early recur- 71. Cantorna MT, Hayes CE, DeLuca HF. 1,25-Dihydroxyvitamin
rent prostate cancer with 1,25-dihydroxyvitamin D3 (calcitriol) D3 reversibly blocks the progression of relapsing encephalo-
J Urol 1998; 159: 2035 2039. myelitis, a model of multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci USA
52. Beer TM, Eilers KM, Garzotto M i wsp. Weekly high-dose calci- 1996; 93: 7861 7864.
triol and docetaxel in metastatic androgen-independent pro- 72. Cantorna MT, Hayes CE, DeLuca HF. 1,25-Dihydroxycholecal-
state cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 123 128. ciferol inhibits the progression of arthritis in murine models of
53. Johnson CS, Hershberger PA, Bernardi RJ i wsp. Vitamin D human arthritis. J Nutr 1998; 128: 68 72.
receptor: a potential target for intervention. Urology 2002; 60: 73. Mathieu C, Waer M, Laureys J i wsp. Prevention of autoimmune
123 130. diabetes in NOD mice by 1,25 dihydroxyvitamin D3. Diabeto-
54. Bower M, Colston KW, Stein RC i wsp. Topical calcipotriol tre- logia 1994; 37: 552 558.
atment in advanced breast cancer. Lancet 1991; 337: 701 702. 74. Gregori S, Giarratana N, Smiroldo S i wsp. 1alpha,25-dihydroxy-
55. Sallusto F, Lanzavecchia A. Efficient presentation of soluble vitamin D(3) analog enhances regulatory T-cells and arrests auto-
antigen by cultured human dendritic cells is maintained by immune diabetes in NOD mice. Diabetes 2002; 51: 1367 1374.
granulocyte/macrophage colony-stimulating factor plus inter- 75. Mattner F, Smiroldo S, Galbiati F i wsp. Inhibition of Th1 deve-
leukin 4 and downregulated by tumor necrosis factor alpha. lopment and treatment of chronic-relapsing experimental al-
J Exp Med 1994; 179: 1109 1118. lergic encephalomyelitis by a non-hypercalcemic analogue of
56. Penna G, Adorini L. 1 Alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 inhibits 1,25-dihydroxyvitamin D(3). Eur J Immunol 2000; 30: 498 508.
differentiation, maturation, activation, and survival of dendri- 76. Cantorna MT, Mahon BD. Mounting evidence for vitamin D
tic cells leading to impaired alloreactive T cell activation. J Im- as an environmental factor affecting autoimmune disease pre-
munol 2000; 164: 2405 2411. valence. Exp Biol Med (Maywood) 2004; 229: 1136 1142.
57. Cella M, Engering A, Pinet V i wsp. Inflammatory stimuli in- 77. Auer DP, Schumann EM, Kumpfel T i wsp. Seasonal fluctu-
duce accumulation of MHC class II complexes on dendritic cells. ations of gadolinium-enhancing magnetic resonance imaging
Nature 1997; 388: 782 787. lesions in multiple sclerosis. Ann Neurol 2000; 47: 276 277
58. Caux C, Massacrier C, Vanbervliet B i wsp. Activation of hu- 78. Wuthrich R, Rieder HP. The seasonal incidence of multiple scle-
man dendritic cells through CD40 cross-linking. J Exp Med 1994; rosis in Switzerland. Eur Neurol 1970; 3: 257 264.
180: 1263 1272. 79. Munger KL, Zhang SM, O Reilly E i wsp. Vitamin D intake
59. Towers TL, Staeva TP, Freedman LP. A two-hit mechanism for and incidence of multiple sclerosis. Neurology 2004; 62: 60 65.
vitamin D3-mediated transcriptional repression of the granu- 80. Merlino LA, Curtis J, Mikuls TR i wsp. Iowa Women s Health
locyte-macrophage colony-stimulating factor gene: vitamin D Study. Vitamin D intake is inversely associated with rheuma-
receptor competes for DNA binding with NFAT1 and stabili- toid arthritis: results from the Iowa Women s Health Study.
zes c-Jun. Mol Cell Biol 1999; 19: 4191 4199. Arthritis Rheum 2004; 50: 72 77.
151
PRACE POGLDOWE
Witamina D w nowotworzeniu i immunologii Alina Kuryłowicz i wsp.
81. Hypponen E, Laara E, Reunanen A i wsp. Intake of vitamin D 90. Kang S, Yi S, Griffiths CE i wsp. Calcipotriene-induced impro-
and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet 2001; vement in psoriasis is associated with reduced interleukin-8
358: 1500 1503. and increased interleukin-10 levels within lesions. Br J Derma-
82. Froicu M, Weaver V, Wynn T i wsp. A crucial role for the vita- tol 1998; 138: 77 83.
min D receptor in experimental inflammatory bowel diseases. 91. Kelman A, Lane NE. The management of secondary osteopo-
Mol Endocrinol 2003; 17: 2386 2392. rosis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2005; 19: 1021 1037.
83. Fukazawa T, Yabe I, Kikuchi S i wsp. Association of vitamin D 92. Zittermann A. Vitamin D and disease prevention with special
receptor gene polymorphism with multiple sclerosis in Japa- reference to cardiovascular disease. Prog Biophys Mol Biol 2006;
nese. J Neurol Sci 1999; 166: 47 52. 92: 39 48.
84. Gough A, Sambrook P, Devlin J i wsp. Effect of vitamin D re- 93. Ovesen L, Andersen R, Jakobsen J. Geographical differences in
ceptor gene alleles on bone loss in early rheumatoid arthritis. vitamin D status, with particular reference to European coun-
J Rheumatol 1998; 25: 864 868. tries. Proc Nutr Soc 2003; 62: 813 821.
85. Guja C, Marshall S, Welsh K i wsp. The study of CTLA-4 and 94. Andersen R, Molgaard C, Skovgaard LT i wsp. Teenage girls
vitamin D receptor polymorphisms in the Romanian type 1 and elderly women living in northern Europe have low winter
diabetes population. J Cell Mol Med 2002; 6: 75 81. vitamin D status. Eur J Clin Nutr 2005; 59: 533 541.
86. Ramos-Lopez E, Kurylowicz A, Bednarczuk T i wsp. Vitamin 95. Webb AR. Who, what, where and when influences on cutane-
D Receptor Polymorphisms are Associated with Graves Dise- ous vitamin D synthesis. Prog Biophys Mol Biol 2006; 92: 17 25.
ase in German and Polish But not in Serbian Patients. Thyroid 96. Lamberg-Allardt C. Vitamin D in foods and as supplements.
2005; 15: 1125 1130. Prog Biophys Mol Biol 2006; 92: 33 38.
87. Morimoto S, Kumahara Y. A patient with psoriasis cured 97. Trang HM, Cole DE, Rubin LA i wsp. Evidence that vitamin D3
by 1alpha-hydroxyvitamin D3. Med J Osaka Univ 1985; 35: increases serum 25-hydroxyvitamin D more efficiently than
51 54. does vitamin D2. Am J Clin Nutr 1998; 68: 854 858.
88. Ashcroft DM, Po AL, Williams HC i wsp. Systematic review of 98. Vieth R, Kimball S, Hu A i wsp. Randomized comparison of
comparative efficacy and tolerability of calcipotriol in treating the effects of the vitamin D3 adequate intake versus 100 mcg
chronic plaque psoriasis. BMJ 2000; 320: 963 967. (4000 IU) per day on biochemical responses and the wellbeing
89. Takahashi H, Ibe M, Kinouchi M i wsp. Similarly potent action of patients. Nutr J 2004; 3: 8.
of 1,25-dihydroxyvitamin D3 and its analogues, tacalcitol, cal- 99. Holick MF. Vitamin D: the underappreciated D-lightful hor-
cipotriol, and maxacalcitol on normal human keratinocyte pro- mone that is important for skeletal and cellular health. Curr
liferation and differentiation. J Dermatol Sci 2003; 31: 21 28. Opin Endocrinol Diabetes 2002; 9: 87 98.
152
PRACE POGLDOWE
Wyszukiwarka
Podobne podstrony:
Ćwiczenia 12 Wpływ handlu międzynarodowego na rozwój i wzrost gospodarczyWplyw integracji europejskiej na rozwoj i wsparcie MSPWpływ podwójnego wiązania na rozwój dzieckaWpływ techniki wideo na rozwój duchowy współczesnego czł~68FWpływ cukrzycy ciążowej na rozwój płodu i noworodkaHezychazm i jego wpływ na rozwój duchowościWpływ warunków biogeograficznych, bytowych i kulturowych na rozwój i zdrowie człowiekaWpływ witaminy A na kondycję skóryGlobalne zmiany klimatu, wpływ na rozwój rolnictwa na ŚwiecieWpływ uposledzenia umysłowego na kształtowanie i rozwój mowyWpływ zajęć dogoterapii na funkcjonowanie i rozwój dzieciNauczyciel, rodzina ich wpływ na rozwój aktywności twórczej dzieciNDT Bobath opis metody i jej wpływ na rozwój dziecka 1więcej podobnych podstron