Leki Mechanizm DziaÄą‚ania


1. Wstęp
Mechanizm działania leków:
Działanie leku nie jest wyłącznie funkcją jego właściwości fizykochemicznych lub jego budowy,
warunkującej łączenie się cząsteczki substancji leczniczej z właściwym dla niej  miejscem w
organizmie, lecz uzależnione jest także od wielu zmiennych czynników, np.: masy ciała, wielu i płci
chorego współistnienia różnych chorób i stanu ich zaawansowania. Leki uczestniczą w procesach
biochemicznych, toczących się nieprzerwanie w każdej komórce, aby doprowadzić zakłócone w
stanach patologicznych procesy do stanu prawidłowego.
Mówiąc o właściwościach fizykochemicznych leku mamy na myśli jego rozpuszczalność,
współczynnik podziału n-oktanol/woda, stopień jonizacji, jego aktywność kapilarną, aktywność
powierzchniowÄ….
Efekt izosteryczny  związany z pojęciem podobieństwa geometrii ; zmieniając strukturę
zmieniamy właściwości.
Mechanizm chemiczny działania leków  leki o tym samym mechanizmie działania są związkami
bardzo aktywnymi chemicznie, o swoistym działaniu uzależnionym od budowy chemicznej;
działanie to jest wynikiem chemicznego łączenia cząsteczek leku z receptorami lub też wpływem na
aktywność enzymów, która najczęściej pod wpływem leku ulega zahamowaniu. Końcowego
wyzwolenie efektu farmakologicznego jest wynikiem szeregu procesów biochemicznych.
Doprowadziło to do powstania teorii receptorowej. W wyniku przyczepienia się do receptora,
można określić miejsce uchwytu leku oraz można zaobserwować zmiany leku, mikrostruktury.
Teoria receptorowa:
Receptor  biopolimer o strukturze białkowej będący w stanie rozpoznawać określone ligandy
(ligandy endogenne np. neuroprzekazniki, ligandy egzogenne np. leki lub inne substancje)
Według tej teorii warunkiem wystąpienia działania farmakologicznego jest połączenie się
cząsteczki określonego leku z właściwym dla niego miejscem na błonie komórkowej lub z
odpowiednim receptorem.
Receptor posiada zdolność tworzenia kompleksu aktywnego z ligandem. Powoduje to szereg zmian
strukturalnych i elektronowych w receptorze, a także w ligandzie, co prowadzi do określonego
efektu biologicznego. Receptory mają swoisty charakter, tzn., że ich rodzaj i budowa przestrzenna
grup czynnych powoduje ścisłe oddziaływanie leku z receptorem.
Można też mówić o wybiórczym działaniu leków, które mogą się dopasowywać poprzez
przekształcenia do  luk receptora.
Typy wiązań występujących w reakcji leku z receptorem:
- wiÄ…zania elektrowalentne (jon-jon)
- wiÄ…zania kowalentne
- wiÄ…zania jon-dipol
- wiÄ…zania wodorowe
- siły Van der Waalsa (wiązania apolarne)
Receptory andrenergiczne:
" typu Ä… (ma elektroujemne centrum)
" typu ² (ma strukturÄ™ biaÅ‚kowÄ…, która jest chelatowana jonami Mg2+)
" aminy katecholowe, np. adrenalina, nor-adrenalina, dopamina
1
Rozróżnia się też receptory błonowe ( w błonach komórkowych) oraz receptory
wewnątrzkomórkowe np. receptory hormonalne umieszczone w cytoplazmie.
Receptory błonowe:
- receptory sprzężone z białkiem regulatorowym G
- receptory jonowe ( w których integralną częścią są kanały jonowe)
Receptor serotoninowy, dopaminowy, adrenalinowy  aminy biogenne, receptory metalotropowe.
Związane z białkiem G
Receptor GABA-ergiczny, nikotynowy, glicynowy  receptory jonowe
Cechą wspólną receptorów związanych z białkiem G jest struktura I-rzędowa, która jest utworzona
przeważnie z 300-600 jednostek aminokwasowych.
7 transbłonowych ą-helis, każda z nich zbudowana z 20-30 aminokwasów.
Receptor ten występuje w płytce nerwowo-mięśniowej
2
Powinowactwo chemiczne  zdolność oddziaływania leku z receptorem i stopień z jakim lek
dopasował się do receptora. (max gdy = 1)
Aktywność wewnętrzna  zdolność leku do wywoływania określonego pobudzenia receptora i
wyzwalania efektu farmakoloficznego (max gdy = 1)
Antagonista nie posiada aktywności wewnętrznej (następuje zablokowanie receptora)
Leki zwane blokerami blokują receptory (np. w przypadku leczenia chorób krążenia)
Agonista Antagonista
Acetylocholina Atropina
Norepinefryna Fentolamina
Izoprenalina Propranolol
Morfina nalokson
Mechanizm wyzwalania efektu farmakologicznego:
-> receptor ²-adrenerg., biaÅ‚ko G cyklaza adenylanowa CAMP Efekt
adrenalina
GTP
2. Leki działające na ośrodkówy układ nerwowy (OUN)
- leki uspokajające, nasenne, środki znieczulenia ogólnego
- leki przeciwpadaczkowe
- leki przeciwbólowe
- leki cucÄ…ce
- leki psychotropowe
(mała dawka) Sedativa Hypnotica (duża dawka)
EEG hamowanie procesó aktywacji
Zaburzenia faz snu (REM, NREM)
Leki uspokajajÄ…ce i nasenne:
- rośline leki uspokajające: Valeriana officinalis, Passiflora incornata, szyszki chmielu, ziele
miłka wiosennego
- sole bromu (KBr, NaBr, NH4Br)
- pochodne kwasu barbiturowego (barbiturany)
- niebarbiturowe leki uspokajajÄ…ce i nasenne
" karbaminiany
" pochodne piperydyny
" pochodne chinazolonowe
" karbinole
" pochodne tiazolowe
" benzodiazepiny
3
Podział leków uspokajających i nasennych:
- bromki
- alkohole i aldehydy
- alifatyczne amidy i ureidy
- ureidy cykliczne  barbiturany
- pochodne diketopiperazyny
- związki o różnej budowie chemicznej
R R
1 2
H
H
O N
O O
O N O
Et
HN N Et
CH3
R
3
Et
Ph
O
X-Y
Glutetimid
Metyprylon
O
O
CH3
CH3
O
O NH2
N
N
CH
N CH3
N
O N
2
F
etunamat
metakwalon
flunitrazepam
Obecność ugrupowania alkoholowego i aldehydowego:
- masa cząsteczkowa rośnie  działanie nasenne rośnie (max C6-C8)
- III rz. > II rz. > I rz.
- X < X2 < X3 (atomy chlorowca)
- Cl < Br
- -C=C- < -Ca"C-
- (OH)n
Alifatyczne amidy i ureidy:
NH R
O
NH2
R  reszta acylowa
CH2
O
O
O Et
O
CH3
CH3
R
R
R Br
R
CH3
Et
Br
Et CH3
Bromizowal H3C
eksylurea, nastyn Karbromal
Apronalid
Cykliczne ureidy  barbiturany:
1863r  kwas barbiturowy
4
OH
O
H
N
N
HO
O
N
N
H
OH
O
1903r  Veronal (Barbital)
R1 = R2 = Et
OH
O
H
N
N R1
R1 OH-
O
O
+
H
R2
R2 N
N
H
H
O
O
Struktura i aktywność barbituranów
O
H
N
R1
X
R2
N
O
R3
I
Leki o krótkim i ultrakrótkim czasie działania:
X R1 R2 R3
Heksobarbital O Me- cykloheksyl Me-
Winbarbital O Et- CH3CH2CH=C(Me)- H-
Secobarbital O CH2=CH-CH2- CH3CH2CH=C(Me)- H-
Sekbutarbital O Et- H-
Tiamylal S CH2=CH-CH2- H-
Tiopental S Et- H-
Butalilal S CH2=CH-CH2- H-
II
Leki o średnim I długim czasie działania:
X R1 R2 R3
(2-8h) Allobarbital O CH2=CH-CH2- CH2=CH-CH2- H-
(2-4h) Pentobarbital O Et- CH3(CH2)2CH(CH3)2- H-
(2-8h) Cyklobarbital O Et- H-
R
100 mg
Butabarbital O CH2=CH-CH2- n-butyl- H-
(10-20h) Barbital (Veronal) O Et- Et- H-
(4-12h) Fenobarbital (Luminal) O Et- Ph- H-
Metylofenylobarbital O Et- Ph- Me- 100-200
Mg
Luminal 100-200 mg LD50 4000
Synteza barbitalu:
5
COONa
COOEt
Et COOEt
1.EtONa
1.NaCN EtOH
ClCH2COONa
+
H 2.EtBr
COONa
COOEt
COOEt
2. NaOH
Et
O
NH2(CO)NH2
H
-2 EtOH
N
Et
O
Et
N
H
O
Synteza cyklobarbitalu:
CN
NC
Br
EtBr
CN-CH2-COOEt
Br
EtOOC
COOEt
NH2(CO)NH2
CN
O
O
H
H
N H2N
N
Et
O
O
Et
Et
N
N
NH
O
O
H
H
NH
O
Zastępując mocznik za pomocą NH2(C=S)NH2 otrzymuje się kwas tiobarbiturowy.
Pochodne dioksopiperydyny:
O O
Et
Et
H3C
Et Et
N O N O
H H
Metyprylon
Persedon
- mniejsza toksyczność
- działanie uspokajające
- działanie nasenne (szybkie i krótkotrwałe)
- słabe działanie przeciwdrgawkowe
Et
Ph
Ph-CH2-CN
CH2=CH-COOCH3
H2SO4 NC
Et
Ph
Et
EtBr
H3C
N O NaNH2
O O
O
H
CN
Glutemid
Działa szybko i średnioszybko, długi okres działania nasennego
Znieczulenie ogólne  anestezja (tzw. usypianie, narkoza)
Stosowane do:
- wyłączenia świadomości pacjenta
6
- przerwanie recepcji odczuć bólowych
- blokada autonomiczna (zmniejszenie reakcji na bodzce urukadzajÄ…ce)
- zmniejszenie napięcia mięśni prążkowanych
Stosuje się leki z kilku grup o różnym miejscu uchwytu np.
O
KETAMINA
- znieczulenie dysocjacyjne
- brak działania nasennego i uspokajającego
- znieczulenie ogólne (anestezja)
NH
H3C
Niewziewne środki znieczulające:
- pochodne kwasu barbiturowego
- pochodne kwasu tiobarbiturowego, sole sodowe
Wziewne środki znieczulające:
1846  eter dietylowy
1847  chloroform
1894  C2H5Cl
zwiÄ…zki nieorganiczne (N2O)
węglowodory (EtH, CH2=CH2, HCa"CH, cyklopropan)
etery (eter dietylowy, diwinylowy, etylowo-winylowy, fluoreksen)
halogenopochodne (trichloroetylen, haloten)
Kryteria doboru:
- bezwonność
- nie mogą stwarzać zagrożenia pożarowego i wybuch.
- Stabilność
- Wysoki margines terapeutyczny
- Głebokie znieczulenie + zniesienie napięcia mięśni
- Szybkość działania + efekt  > dawki
- Brak objawów ubocznych
- Powikłania pooperacyjne
- Trwałe uszkodzenie wątroby, nerek
Mechanizm działania:
- zmiany stanów biofizycznych
- w zasadzie bez procesów biochemicznych
- odpowiednie stężenie śr. wziewnego w mózgu
Znieczulenie ogólne = uśpienie + zniesienie bólu + blokada autonomiczna + zwiotczenie mięśni
Halotan + N2O = tiopental + fenantyl + droperydyl + pankuronium (zwiotczajÄ…cy)
Aktualny stan chorego:
- zwiekszenie bądz zmniejszenie siły działania środków anestycznych.
Kamica pęcherzyka żółciowego (nadbrzusze)
- płytkie uśpienie
- silnie działający środek przeciwbólowy
- - blokada autonomiczna
- pełne zwiotczenie
Cechy wspólne:
7
- ciężar cząsteczkowy 26-74
- niskie temperatury wrzenia
- małe momenty dipolowe
- niewielki stopień biotransformacji (1,5  12%)
Teoria Meyera- Overtona
- powinowactwo do lipidów
- zakłócenie prezpuszczalności błon komórkowych
- współczynnik podziału woda/lipidy
Teoria Paulinga:
- w komórkach kory mózgowej powstają klatraty wziewnych środków znieczulających
- zakłócony transport jonów
- upośledzona reaktywność i przewodnictwo tkanek OUN
- zmiany stanu fizjologicznego białek komórkowych OUN
- hamowanie procesów oddychania komórkowego
- zmiany składu jonów w komórkach OUN
F Br
F H
F Cl
halotan (1956) - mało toksyczny, niepolarny
Idealny środek anestetyczny:
- wybór pomiędzy działaniem pożądanym i niepożądanym
- przeciętne częstości śmiertelnych powikłań znieczulenia ogólnego 1:8000
LEKI PSYCHOTROPOWE
1. Leki przeciw-lękowo-uspokajające (anksjolityki)
2. Leki antypsychotyczne (neuroleptyki)  terapia ciężkich schorzeń psychiatrycznych,
psychoz, manii, schizofrenii, etc.
3. Leki przeciwdepresyjne (Tymoleptyki)  terapia depresji o różnym tle
4. Leki psychoanaleptyczne  aktywizacja czynności psychicznych
Ataraktyki  anksjolityki  leki przeciwlękowe:
- leczenie zaburzeń emocjonalnych (nerwic)
- działanie wielokierunkowe
- wpływ swoisty na poszczególne struktury w mózgu (układ limbiczny, komórki podwzgórza)
- ośrodkowe działanie ( działanie p. lękowe, tłumienie nadmiernego napięcia i agresji,
zróżnicowane działanie uspokajające oraz nasenne
- działanie przeciwdrgawkowe i zwiotczające mięśnie szkieletowe (obwodowy układ
nerwowy)
- wpływ na metabolizm monoamin (amin biogennych  noradrenalina, dopamina)
- benzodiazepiny potęgują działanie GABA (receptor GABA-ergiczny, kompleks
receptorowy)
Historia farmakologii leczenia lęku:
- leki ziołowe, sole bromu, wodzian chloralu, paraldehyd
- 1954  MEPROBAMAT  pierwszy lek ataraktyczny:
" wybiórczy wpływ na procesy emocjonalne
" działanie pośrednie pomiędzy barbituranami a pochodnymi benzodiazepiny
8
Podział:
- pochodne difenylometanu
- karbaminiany alkanodioli
- pochodne benzodiazepiny  1,4
- leki o innej budowie
- wybiórczy wpływ na procesy emocjonalne
- działanie pośrednie pomiędzy barbituranami a pochodnymi benzodiazepiny
Hydroksyzyna (atarax, hydroxyzinum)
O
MgBr
Cl NH2
Cl
1. reakcja Grignarda
+
+
2. H3O
HN
+
3. SOCl2
4. NH3
Cl
Cl
O
Cl N NH
Cl
OH
+
O
+
Cl HN N OH
* 2Cl-
Pochodne alkanodioli:
MEPROBAMAT ( dikarbaminian 2-metylo-2-propylo-propanodiol-1,3)
O
NHR
O
H3C
CH3
NH2
O
O
R = H
Dawki: 600-1600 mg/dziennie, t1/2 = 10h
KARYZOPRODOL R= -CH2(CH3)2
TYBAMAT R= -CH2CH2CH2CH3
- Działanie uspokajająco  nasenne (tłumiąc wpływ na twór siatkowy)
9
- Zmniejszenie napięcia mięśni szkieletowych
- Działanie p.drgawkowe
- Wiele działań ubocznych (uszkodzenie wątroby)
1. Kondensacja aldolowa
H3C
2
O
HCHO/KOH
OH
H3C
O
H3C
CH3
2. H2
OH
CH3
1. Cl-CO-Cl
Cl-CO-NH2
O
2. NH3
NHR
O
H3C
O
CH3
NH2 NH2
O
H3C
O
CH3
O
NH2
O
O
Pochodne alkoholi o działaniu trankwilizującym:
METYLOPENTYNOL (Oblivon):
CH3 CH3
CH3
H3C H3C
C CH
C CH
H3C C C Br
O NH2
OH
OH
O
500  1000 mg 500  750 mg 300  600 mg
(Dawka na średniego pacjenta  mężczyzna w wieku średnim do 70 kg)
CH3
H3C
CH3
Cl-CO-O-Ph
CH3 HC CH
C CH
H3C
H3C C CH
O OPh
O NaNH2
OH
O
HOBr
NH3
CH3
CH3
H3C
H3C
C CH
C C Br
O NH2
OH
O
Elenium (Librium, Chlordiazepoksyd)
NH CH3 *HCl
N
R1
R2
N
N
Cl
H
O
R3
N
Cl
R4
7 R1 R2 R3 R4 średnia dawka | max | charakter działania
Diazepam -Cl -CH3 =O -H -Ph 2-20 70 silniejsze niż elenium
(relanium, valium) dział p. drgawkowe
10
Oksazepam -Cl -H =O -OH -Ph 10-16 180 lek p.lękowy, słabsze
dz.nasenne niż elenium
Temazepam -Cl -CH3 =O -OH -Ph 30-40 600 p.lękowe,uspokajające
nasenne, mniej obj.ub.
R
Prazepam -Cl =O -H -Ph 10-20 80 wybiórcze dz.p. lękowe
b.sł.dz. uspok. i nasenne
Lorazepam -Cl -H =O -OH -C6H4Cl 0,5-2,5 4,0 gł. dz. nasenne
(Lorafen) i p.drgawkowe
Nitrazepam -NO2 -H =O -H -Ph 5-20 80 silne dz. uspok. nasenne
(Mogadon)
Klonazedam -NO2 -H =O -H -C6H4Cl 0,5-6 12 silne dz. p.drgawkowe
(Rivotril) leczenie padaczki
Bromazepam -Br -H =O -H -C5NH4 4-12 36 mało toksyczny i stos. bezp.
usuwa lęk i napięcie
Synteza Relanium:
N Ph
C6H5CN
+
Cl NH2 Cl N2
NH
BF4(-)
Cl
"
Ph
(CH3O)2SO4
OH(-)
"
H3C
O
N
NH CH3
H2N-CH2COOC2H5
N pirydyna
Cl O
Cl
Ph
Ph
Synteza elenium:
N Ph NH2
+
H
C6H5COCl
Cl NH2
N
O
ZnCl2 Cl
Cl
Ph
OH Ph
Cl
O
NH2OH
Cl
NH
N
HCl
Cl
ClCH2COCl
NH CH3
N OH
N
Cl
Cl
O N OH
Cl
Ph
Ph
Ph
CH3NH2
NH CH3
N N CH3
NH
+
N
Cl
N
Cl
elenium
zw. uboczny
O
Ph
Ph
11
Leki anksjolityczne o innej budowie:
O CH3
O
Trimetozyna
O N O CH3
O CH3
OH
O
CH3
HN
Ipronal (Proksybarbital)
CH2
O N O
H
O
CH3
NH
Doksepina
CH3
p.depresyjny
N
Benzoktamina
CH3
Leki przeciwdepresyjne  TYMOLEPTYKI
Leczenie stanów depresyjnych i psychoz maniakalnych
- stan aktywności neuronów adrenergicznych (noradrenaliny, dopaminy)
- zahamowanie układów serotoninergicznych (5-HT = Serotonina)
Depresje:
- endogenne (przemiany biochemiczne)
- psychogenne i reaktywne
Choroby afektywne  jedno i dwubiegunowy przebieg
Serotonina jest odpowiedzialna za poziom depresji
COOH
COOH
HO
NH2
NH2
N
N
H
H
Trp
5-HTP
COOH
HO
1. MAO
NH2 2. DA
NH2
N
N
N
H
H
H
5-HIAA
5-HT (Serotonina)
Tryptamina
( 5-hydroksytryptamina)
MAO  monoaminooksydaza
Tymoleptyki  leki przeciwdepresyjne:
- inhibitory monoaminooksydazy IMAO
- leki trójpierścieniowe (pochodne dibenzoazepiny, pochodne dibenzocykloheptadienu)
IMAO:
12
- wzrost stężenia serotoniny
- wzrost stężenia amin katecholowych (noradrenalina, dopamina)
- pobudzenie receptorów OUN
- działanie uboczne (spadek ciśnienia krwi)
R1-NH-NH-R2
O
O
NH NH
NH
NIALAMID 50-100 mg
N
O
NH
NH
Izokarboksazyd 10-30 mg
N
O CH3
Ph-CH2CH2-NH-NH-H Fenelzyna 15-30 mg
IMAO pochodne fenylocyklopropyloaminy
NH2
Tranylcypromina
CH2
O
N2CH-COOC2H5
NH2
COOC2H5
NH
"
przegr. Curtiusa O
NH2
N3
IMAO + inne leki = niekorzystne interakcje
IMAO + składniki bogate w indoloaminy np. sery pleśniowe = gwałtowny przełom ciśnieniowy
Poszukiwanie selektywnych IMAO. Próby stosowania IMAO-A (moklobemid) IMAO-B (seleglina)
O
Moklobemid
Cl
O N
NH
Leki przeciwdepresyjne o budowie trójpierścieniowej. Działanie p.depresyjne z lekami
anksjolitycznymi.
13
S S
N R R
Z Z
N R R
Z Z
dibenzocykloheptatrieny
dibenzoazepiny
X
N R R
X=S,C,O,N
Z Z
dibenzocykloheptadieny
analogi
H3C
CH3
N R R
Z Z
dihydroakrydyny
dibenzocykloheksadieny
Charakterystyka wybranych leków przeciwdepresyjnych:
Z
X
C10
C11
X C10  C11 Z grupa
Imipramina (Totranil) N -CH2-CH2- -CH2-CH2-CH2-N-(CH3)2 A
Desipramina N -CH2-CH2- -CH2-CH2-CH2-N-CH3 B
Opipramol (Insidon) N -CH=CH- -H2C-H2C-H2C N N CH2-CH2-OH C
Amitryptylina C -CH2-CH2- =CH-CH2-CH2-N-(CH3)2 C
Nortryptylina C -CH2-CH2- =CH-CH2-CH2-N-CH3 B
Pirotryptylina C -CH2-CH2- -CH2-CH2-CH2-N-CH3 B
Grupy:
A  Tymoleptyki o działaniu podwójnym (Imipramina)
B  przewaga działania pobudzającego i wzmacniającego  napęd psychoruchowy
C  tymoleptyki o przewadze działania znoszącego uczucie lęku i napięcia psychicznego
(amitryptylina)
Podział tymoleptyków:
- poprawiają nastrój i usuwają poczucie lęku
- działają na  napęd chorego
Pochodne dibeznoazepiny i dibenzocykloheptadienu (Imipramina, amitryptylina)
- hamowanie procesów wychwytywania amin przez neurony
14
- nasilenie receptorowych działań NA (5-HT, DA)
Dawka
NA 5-HT DA SED NAP (mg)
Imipramina A + ++ (+) + + 50-150
Desimipramina B +++ + + 0 ++ 50-100
Opipramol C + + (+) ++ 0 50-300
Amitryptylina C + ++ + ++ + 50-150
Nortryptylina B ++ + ++ 0 ++ 25-50
Pirotryptylina B +++ + + 0 ++ 25-70
(+), +, ++, +++ - wzrost siły działania
NA  noradrenalina
5-HT  serotonina
DA  dopamina
SED  działanie uspokajające
NAP  wpływ na napęd psychoruchowy
Synteza imipraminy:
Cl
KOH
red, SnCl2
EtOH
NO2 "
O2N
NO2
H2N
NH2
Na, red
Cl(CH2)3N(CH3)2
NaNH2
"
N
N
H
CH3 H2N
NH2
N
CH3
Synteza amitryptyliny
O
O
O
Ph-CH2-COOH
HI
O
O
P OH
O
H3PO4/P2O5
cyklizacja
BrMg(CH2)N(CH3)2
-H2O
CH3
CH3
HO
N
N
CH3
CH3
15
Związki 4-pierścieniowe:
N
N
H3C
Mianseryna
NA 5-HT DA SED NAP
++ (+) 0 ++ 0
Sole litowe:
- leczenie łagodnych stanów maniakalnych
- leczenie 2-fazowych psychoz maniakalno-depresyjnych
- zapobieganie nawrotom faz maniakalnych
- korzystny wpływ w pląsawicy
LiCO3 CH3COOH
Działania niepożądane:
- senność, niezdarność ruchowa, zaburzenia czynności układu autonomicznego, rytmu serca
- spadek ciśnienia tętniczego
Leki przeciwdepresyjne o różnej budowie:
O
O
NH
N
CH3
Nomifenzyna Wiloksazyna (Vivalan)
- dz. silnie pobudzająco -silnie i wybiórczo hamuje wychwytywanie NA (150 
- badania kliniczne 300 mg)
Cl
H
N
N N N
N
O
Trazodon
- działanie p. depresyjne + p. lękowe
Nomifenzyna:
Wykazuje wpływ na wychwyt NA i, co różni ją od typowych leków p. depresyjnych, na wychwyt
DA. Dopiero w dużych dawkach działa na układ serotoninergiczny i cholinerginczy. Działanie
dopaminergiczne sprawia, że jest przydatna w leczeniu choroby Parkinsona.
Dla selektywnego hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny zastosowano:
16
H
N
NH CH3
H
NC
O
NC
O
CH3
H
N
O
CH3
O
F
Cl
Cl
F
Citalopram Sertralina Paroksetyna
F3C
F3C
N O
O
NH2
O
CH3
NH
CH3
Fluoksetyna Fluwoksamina
CH3
H3C N
Et
OH
O
N
Et
NH2
H3C
O
Milnabipran Wenlafaksyna
NEUROLEPTYKI
- hamujÄ… uwalnianie amin biogennych (NA, DA)
- blokujÄ… receptory DA  i Ä… - NA  ergiczne
Zróżnicowane powinowactwo do neuroprzekazników
- terapia schizofrenii; psychozy maniakalno-depresyjnej (faza maniakalna) -> silne
pobudzenie, agresja
- Alkaloidy rauwolfii (rezerpina i pochodne)
- Pochodne heksahydrobenzochinolizyny
- Pochodne 3-pierścieniowe fenatiazyny, azafenotiazyny
- Pochodne fluorobutyrofenonu
17
S S
1. NaNH2
S, J
NH
2. R2Cl
R1 "
N R1 N R1
H
CH3
Neuroleptyki 3-pierścieniowe
Pochodne fenotiazyny i azafenotiazyny
Działanie neuroleptyczne (Nzasadowy, (CH2)3), długość łańcucha R co najmniej 3 węgle
Działanie p.histaminowe gdy łańcuch jest krótki
Wzrost siły działania neuroleptycznego
HWybrane pochodne fenotiazyny:
Promazyny R1 R2
Promazyna -H -CH2CH2CH2N-(CH3)2
Chloropromazyna -Cl -CH2CH2CH2N-(CH3)2
Triflupromazyna -CF3 -CH2CH2CH2N-(CH3)2
Acetylpromazyna -CO-CH3 -CH2CH2CH2N-(CH3)2
Lewomepromazyna -O-CH3 -CH2-CH-(CH3)-CH2-N-(CH3)2
Meprazyny
Metiomeprazyna -SCH3 -CH2-CH-(CH3)-CH2-N-(CH3)2
Rydazyny
Tiorydazyna -SCH3 R
N
H3C
Pekazyny
Pekazyna -H
R
N
H3C
Perazyny
-H2C-H2C-H2C N N CH3
Prochlorperazyna -Cl
18
-H2C-H2C-H2C N N CH3
Trifluperazyna -CF3
Fenazyny
-H2C-H2C-H2C N N CH2-CH2-OH
Perfenazyna -Cl
-H2C-H2C-H2C N N CH2-CH2-OH
Flufenazyna -CF3
Pochodne tioksantenu o działaniu neuroleptycznym:
S
R1
R2
N
R3
Br
SH
S S
PCl5
+
-HBr
COOH
CO2H
O
CH3
S
Mg
N
S POCl3
Br
CH3
-H2O
R1
R1
HO
CH3
Protiksen CH3
N
N
CH3
CH3
R1 R2 R3
Chlorprotiksen -Cl -CH3 -CH2-CH2CH
Pipamperon  stosowany u dzieci
Neuroleptyki pochodne indolu:
Pochodne benzamidu:
19
Wykazują wybiórczy antagonizm w stosunku do receptorów D2 oraz względnie małe
powinowactwo do innych receptorów w OUN
LEKI O DZIAAANIU STYMULUJCYM OUN
Preparaty te pobudzają czynności różnych obszarów o.u.n. zwiększając aktywność struktur
neuronalnych. Aktywacja ta powoduje zwiększoną zdolność koncentracji myśli, poprawia
wydolność umysłową, także w sensie zwiększenia możliwości kojarzenia i zapamiętywania.
Wzmożenie aktywności mózgu może być wynikiem stymulacji uwolnienia niektórych
neuroprzekazników o.u.n. Stanowi to podstawę psychoenergizującego (psychotonicznego) działania
jednej z grup leków stymulujących o.u.n., określanych mianem psychoanaleptyków.
Zwiększenie uwalniania neuroprzekazników wpływa na ośrodek łaknienia w o.u.n. powodując
uczucie sytości, towarzyszy mu nasilenie procesów katabolicznych. Efekty te wykorzystywane są w
czasie odchudzania (leki anorektyczne). Działanie stymulujące o.u.n. można osiągnąć również
poprzez wpływ na metabolizm komórek nerwowych i nasilenie zużycia glukozy. Poprawienie
metabolizmu (działanie nootropowe) może być szczególnie przydatne w leczeniu zaburzeń
pojawiających się w procesie starzenia, w starczych pierwotnych i wtórnych zespołach
otępieniowych. Pomocniczą rolę w tych przypadkach odgrywają leki poprawiające ukrwienie
mózgu, głównie rozszerzające naczynia mózgowe.
Biochemiczne mechanizmy działania leków stymulujących o.u.n. są zróżnicowane. Nie można w
sposób jednoznaczny dokonać podziału farmakologicznego tej grupy leków, również ze względu na
fakt, że są one często obdarzone innymi działaniami, np. pobudzają oddychanie, stymulują układ
autonomiczny, wykazują działanie przeciwhistaminowe, spazmolityczne i inne. Stanowi to
podstawę do ich wykorzystywania leczniczego również w zaburzeniach obwodowego układu
nerwowego czy chorobach narzÄ…dowych.
Tylko niektóre ze stosowanych leków dadzą się zakwalifikować do określonej grupy chemicznej,
większość wykazuje zróżnicowaną strukturę, dlatego nie można dokonać również pełnego podziału
chemicznego leków stymulujących o.u.n.
Amfetamina:
CH3
NH2
Amfetamina w formie prawoskrętnej {Synatan, Dexamphetamine) wykazuje 2-krotnie wyższą
aktywność ośrodkową niż jej lewoskrętny enancjomer (Levamphetamine). Amfetamina stosowana
jest najczęściej w postaci soli z kwasami nieorganicznymi: siarkowym (Benzedrine, Psychoton) lub
fosforowym (Actemin, Aktedron). Mechanizm psychostymulującego działania amfetaminy,
podobnie jak i innych leków tej grupy, polega na nasilaniu uwalniania dopaminy i noradrenaliny z
neuronalnych magazynów o.u.n., także hamowania wychwytu zwrotnego tych amin ze szczeliny
synaptycznej.
20
Działanie i zastosowanie zbliżone do amfetaminy ma jej N-metylowa pochodna METAMFETAMINA
(metamphetaminum, Pervitin, Desoxyn) stosowana w postaci chlorowodorku, bliski analog
lewoskrętnej odmiany efedryny o identycznej konfiguracji przy chiralnych atomach węgla.
Analogiem amfetaminy, w którym grupa aminowa znajduje się w układzie piperydyny, a w
łańcuchu alkilowym zostało podstawione ugrupowanie estrowe, jest METYLFENIDAT
(methylphenidatum, Ritalin)  służy do wyprowadzania z narkozy.
Fendimetrazyna jest dość bliskim, cyklicznym analogiem efedryny, a fenmetrazyna norefedryny. W
połączeniu z odpowiednią dietą leki te stosowane są w leczeniu otyłości.
LEKI POPRAWIAJCE METABOLIZM KOMÓREK OUN
Działanie nootropowe  leki nootropowe usprawniają przemiany metaboliczne zachodzące w
komórce nerwowej, głównie procesów przemiany węglowodanów, zwiększają stężenie glukozy i
mleczanów, przyspieszają przemiany wysokoenergetyczne fosfolipidów.
amin kwasu pirolidyn-2-ono-octowego
LEKI DZIAAAJCE NA UKAAD KRŻENIA
1. Leki nasercowe  niewydolność krążenia pochodzenia sercowego
2. Leki przeciwarytmiczne (antiarythmica)
3. Leki stosowane w chorobach naczyń wieńcowych  choroba niedokrwienna serca
4. Leki obniżające ciśnienie tętnicze krwi (antihypertonica)
5. Leki podwyższające ciśnienie tętnicze krwi (antihypotonica)
6. Leki obniżające poziom lipidów we krwi (leki hipolipemiczne)
7. Leki wpływające na krzepliwość krwi
8. Leki krwiozastępcze
21
NASERCOWE i ANTYARYTMICZNE
Działają bezpośrednio na mięsień sercowy (np. glikozydy nasercowe)
Korekcja zaburzeń rytmu serca -> układ wegetatywny serca
Aktywność białek kurczliwych
(zależy od poziomu Ca2+)
Wiązanie jonów Ca2+ Z tropominą C w filamentach aktyny
WiÄ…zanie aktyny i miozyny
Hydroliza ATP
Energia chemiczna
Energia mechaniczna
LEKI NASERCOWE
Ostra lub przewlekła niewydolność krążenia pochodzenia sercowego. Niedostateczna siła skurczu
mięśnia sercowego:
- niepełne skurcze
- niezupełne opróżnienie komór serca
- zmniejszenie pojemności minutowej serca
- gorsze zaopatrzenie tkanek w krew tętniczą
Leki działające inotropowo (+)
- glikozydy nasercowe
- pochodne metyloksantyn (teofilina, kofeina)
- zwiÄ…zki energiodajne (glukoza, glukagon, aspargina, heptaminol)
Glikozydy:
- naparstnicy
- strofantusa
- cebuli morskiej
- miłka wiosennego
- konwalii
Mechanizm działania leków nasercowych:
- procesy bioelektryczne błony komórkowej
- przemiany enzymatyczne
- transport jonów Na+, Ca2+, (K+, Mg2+)
- istnienie kanałów Ca2+
- magazynowanie i uwalnianie Ca2+ w komórce
- interakcje z białkami regulacyjnymi
Rodzaje działania na czynność serca:
- chromotropowe (+)(-) = przyspieszenie (+), zwolnienie (-) czynności serca
22
- dromotropowe (+)(-) = przyspieszenie (+), zwolnienie (-) przewodnictwa
- tonotropowe (+)(-) = wzrost (+), zmniejszenie (-) napięcia mięśnia
- inotropowe (+)(-) = wzrost (+), zmniejszenie (-) siły skurczu mięśni
- batmotropowe (+)(-) = wzrost (+), zmniejszenie (-) pobudliwości ośrodków
bodzcotwórczych serca
Zmiany potencjałów czynnościowych komórek mięśnia sercowego (węzeł zatokowy, mięsień
przedsionkowy, węzeł i pęczek przedsionkowo-komorowy, włókna Purkiniego, mięsień komorowy)
Depolaryzacja błony komórkowej
Na+ uwalnianie Ca2+
Interakcje z białkami
skurcz
pompa Ca
rozkurcz
Glikozydy bufadienolidowe:
Bufadienolid (steroid C24)
Glukoscillaren A R= Ramnoza  Glukoza  Glukoza
Scillaren A R= Ramnoza  Glukoza
Proscillarydyna R= Ramnoza
Gdy pierścien laktonowy jest 5-członowy wtedy mamy kardenolid (steroid C23)
Niezbędne dla aktywności nasercowej:
UkÅ‚ad steroidow ; 17² 0 nienasycny ukÅ‚ad laktonu
Złącza pierścieni:
A/B -cis B/C  trans C/D  cis
Glikozyd nasercowy  (hydroliza enzym, hydroliza H+) Genina + reszty cukrowe
Genina = aglikon bez reszt cukrowych
Wytwarzanie glikozydów nasercowych:
- izolacja z produktów naturalnych
- transformacja produktów naturalnych
Folium Digitalis lanotae = 0.6% - zwiÄ…zki kardenolidowe, lanotazyd = 0.11%, balast 99,4%
(saponiny, flawonoidy, garbniki
Folium Digitalis purpureae = 0.3% glikozydy kardenolidowe (kompleks glikozydów pierwotnych i
wtórnych)
23
Metody izolacji glikozydów kardenolidowych:
(Niebiezpieczeństwo hydrolizy labilnych związków aktywnych form.)
- ekstrakcja (H2O, aq. ROH)
- maceracja na zimno (t.p. 1-24h)
- Dalsze oczyszczanie wyciągów i ekstraktów
" wytrÄ…canie substancji balastowych
" adsorpcja z użyciem kolumn np. poliamidowych
- Ekstrakcja rozpuszczalnikami organicznymi
" Rozdział chromatograficzny
" Ekstrakcja przeciwprÄ…dowa
Glikozydy naparstnicy stosowane jako leki:
O
R1 O
CH3
CH3
R2
OH
R3 O
Dawka
dobowa LD50
R1 R2 R3 [mg] [mg/kg]
Glikozyd Aglikon
Lanatozyd A digitoksygenina - - 0.36
2x digitoksoza +
Lanatozyd B gitoksygenina - OH 0.39
acetylodigitoksoza +
glukoza
Lanatozyd C digitoksygenina OH - 1.5;0.5 0.23
Purpurea
Glikozyd A digitoksygenina - - 0.47
digitoksoza 3x +
glukoza
Glikozyd B gitoksygenina - OH 0.55
Acetylodigitoksyna digitoksygenina - -
Acetylogitoksyna gitoksygenina - OH 0.5-1
2x digitoksyna +
acetylodigitoksyna
Acetylodigoksyna digitoksygenina OH - 0.1-0.2
Digitoksyna digitoksygenina - - 1.5 0.33
Gitoksyna gitoksygenina - OH 0.25 0.4
3x digitoksyna
Digitoksyna digitoksygenina OH -
Inne glikozydy kardenolidowe
24
O
O
R3
CH3
R1
R2
R4
OH
R6 O
R5
Strofantus Gratus
Glikozyd Aglikon R1 R2 R3 R4 R5 R6 LD50 Dawka
Adonitoksyna Adonitoksygenina - CHO - OH - ramnoza 0.19
cymanoza +
k-strofantozyd strofantydyna - CHO - - OH 2xglukoza 0.19
Cymaryna strofantydyna - CHO - - OH cymanoza 0.13
konwalotoksygenin ramnoza +
Konwalozyd a - CHO - - OH glukoza 0.22
konwalotoksyn konwalotoksygenin
a a - CHO - - OH ramnoza 0.08
G-strofantozyd oubagenina OH CH2OH OH - OH ramnoza 0.120.25-0.35
Oubaina oubagenina OH CH2OH OH - OH ramnoza 0.23
Glikozydy bufadienolidowe:
- Scilla martina, Helleborus niger
- wydzieliny skóry ropuch (Bufo b.)
Leki stosowane w zaburzeniach krążenia wieńcowego
I
OH
O
I
Et
O
Benziodaron
Jod zwiększa aktywność farmakologiczną
- 100 x silniej niż kelina rozszerza naczynia wieńcowe
- 2.5-krotnie zwiększa przepływ krwi
- powoli wchłania się z przewodu pokarmowego
- mało toksyczny (nie obniża ciśnienia krwi)
O
O
O CH3
Kelina:
- rozszerza naczynia wieńcowe
- działa spazmolitycznie (oskrzela, przewód pokarmowy, drogi moczowe)
- trudno się wchłania (działa powoli)
- działania niepożądane (zawroty głowy, nudności)
Amiodaron (Cordarone)
25
- lepiej rozpuszcza siÄ™ w wodzie
- szybsze wchłanianie z przewodu pokarmowego
- skuteczny także w terapii niemiarowości przedsionkowej
- wielostronne działanie na układ krwionośny
- bardzo powolne wchłanianie (t1/2=30 dni)
- dawki 100-150 mg x2,
- działanie p.arytmiczne
Synteza:
Leki o różnej budowie:
Heksobendyna:
OCH3
O
H3C
OCH3
N
O
OCH3
* 2 HCl
OCH3
N
O
H3C
OCH3
O
OCH3
- rozszerza naczynia wieńcowe
- wyraznie zwiększa przepływ krwi (naczynia wieńcowe i mózgowe)
- nie wpływa na częstość i czynność serca
- nie działa na krążenie obwodowe
26
Dilazep  analog heksobendyny
OCH3
O
OCH3
O
N
OCH3
N * 2 HCl
OCH3
O
OCH3
O
OCH3
- hamuje przemianÄ™ adenozyny w inozynÄ™
- zwiększa przepływ krwi przez naczynia wieńcowe
- ułatwia wykorzystanie tlenu
- nie podnosi ciśnienia tętniczego krwi
Nifedypina (Adalat, Cordafen, Corinfar)
- hamuje dopływ Ca2+ do mięśnia sercowego
- zmniejsza kurczliwość (serca, naczyń wieńcowych)
- zmniejsza zapotrzebowanie serca na tlen
- poprzez rozszerzenie naczyń wieńcowych zmniejsza dopływ tlenu
- poprawia bilans energetyczny pracy serca
- szybki efekt działania
" błona śluzowa jamy ustnej -> 2-3 min
" 10-20 min po przełknięciu -> 1h wchłanianie z przewodu pokarmowego
Zastosowanie:
- ostre napady dusznicy bolesnej
- przewlekła niewydolność wieńcowa
- stany pozawałowe
Dawka = 80-120 mg/dobÄ™
Synteza:
Synteza Dilazepu:
27
Cl(CH )3-Br
2
HO NH NH N N
OH
Et3N
HO OH
OMe
MeO
OMe
OMe
N N
O
MeO
OMe O
O O
OMe
Cl
MeO
OMe
O
Leki blokujące kanały wapniowe:
Jony Ca2+ - niezbędne do wywoływania skurczu komórek kurczliwych. Powstawanie potencjałów
czynnościowych w układzie przewodzącym serca
Pochodne 1,4-dihydropirydyny:
H3C CO2R1
N
Y CO2R2
X
X R1 R2 Y
Nifedypina 2-NO2 Me Me choroba niedokrwienna serca
Me
N
-H2C
Me
Bn
Nikardypina 3-NO2 Me choroba niedokrwienna serca
Niludypina 3-NO2 (CH2)2OC3H7 (CH2)OC3H7 choroba niedokrwienna serca
Nimodypina 3-NO2 -CH(CH3)2 (CH2)OCH3 silnie rozszerza naczynia mózgowe
Nitredypina 3-NO2 Me Et choroba niedokrwienna serca
Amlodypina 2-Cl Me Et CH2O(C2H4)-NH2 choroba niedokrwienna serca
Synteza Amlodypiny:
H3C
O
O
O
OMe
Cl
MeO
Cl O OEt
O
AcOH
+
H3C
+
O
piperydyna
O
O
N3
NH4OAc
EtOH
O
O
CH3
CH3
MeO
H2, 5% Pd/CaCO3 MeO
N
N
EtO
EtO
N3
NH2
Cl
Cl
O
O
O
O
28
Nitrogliceryna:
O NO2
O NO2
O NO2
Może być stosowana drogą wziewną, doustną a także przez skórę
Molsydomina:
- hamuje powstawanie napadów dusznicy bolesnej
- silnie rozszerza naczynia żylne
- zmniejsza zużycie tlenu przez serce
- działanie podobne do azotanów (donor grupy NO)
- doustnie lub podjęzykowo 1-4 mg/8h
Synteza:
Bicordin (Gapikomina)
N N
NH
- rozszerza naczynia wieńcowe
- zwiększa przepływ wieńcowy (o 40%)
- łatwo się wchłania z przewodu pokarmowego (stosowany jako sól z kwasami org.)
29
COOEt
COOH
CONH2
CN
CH2NH2
EtOH
P2O5
NH3
H2/Ni
+
H
N
N
N
N
N
N N
-NH3
1. kondensacja
+
2. H
NH
Leki sympatolityczne o działaniu hipotensyjnym:
- hamujÄ… wytwarzanie noradrenaliny
- bezpośrednio unieczynniają receptory na działanie amin katecholowych (przy nadciśnieniu
rośnie wrażliwość receptorów na endogenne aminy katecholowe)
- wpływają na pozazwojowe neurony adrenergiczne
Rezerpina i inne alkaloidy Rauwolfia serpentine
Pochodne guanidyny (guanetydyna), debryzochina, guanoksan, guanoklor, bretylium (sole H2SO4,
HCl)
Działanie długotrwałe, ale zróżnicowane (słabe wchłanianie z przewodu pokarmowego)
Dawka 25-50 mg (guanetydyna)
ANTIHYPERTONICA
Leki blokujące zwoje układu współczulnego i przywspółczulnego
- sole zasad mono lub bisamoniowych, analogi strukturalne acetylocholiny
- sole amin II rz. i III rz.
Działanie: zmniejszają wrażliwość zwojów nerwowych, zakłócają specyficzną czynność zwojów
nerwowych (przerywanie procesów przewodzenia bodzców)
Układ guanidynowy zapewnia polarność cząsteczek
Pentametonium:
(CH3)3-N(+)-(CH2)5-N(+)-(CH3)3 * 2Br(-)
Heksametonium:
(CH3)3-N(+)-(CH2)6-N(+)-(CH3)3 * 2Br(-)
- działają bardzo szybko i gwałtownie w stanach nagłych, przy ciężkich postaciach
nadciśnienia, przy zabiegach chirurgicznych
Układ RENINA  ANGIOTENSYNA  ALDOSTERON (RAA):
- centralna rola w regulacji napięcia ścian naczyń krwionośnych
- centralna rola w zatrzymywaniu jonów Na+ w ustroju
30
Działanie na OUN
nasilenie uwalniania
amin katecholowych
Angiotensyna (II)
skurcz mięśni gładkich
ACE
naczyń krwionośnych
sygnał
Angiotensyna (I)
nasilenie wydzielania
uwalniania
reniny aldosteronu
renina
wzrost ciśnienia
tętniczego krwi
retencja Na i H2O
angiotensynogen
wzrost objętości
płynów krążących
Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE)
Angiotensynogen Glikoproteina
H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-Cukier
Renina
Angiotensyna (I)
H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-OH
ACE
Angiotensyna (II)
H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH
angiotensynaza
Angiotensyna (III)
H-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH
Inhibitory reniny  potencjalne środki obiżające ciśnienie krwi:
- składniki jadu grzechotnika brazylijskiego (9 oligopeptydów)
- BPP5  silny inhibitor ACE (teprotyd)
Angiotensyna II powinna się utrzymywać w organizmie na określonym poziomie. Można
uzyskiwać analog angiotensyny II
H-Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH
Jest to antagonista naturalnego hormonu
31
Saralasin (Saralazyna)  specyficzny antagonista Angiotensyny II
H
N
O
NH
O
N
N
H
O
O
O Gly-Trp-Pro-OH
N
N
H
COOH
BPP5
Modyfikacja struktury BPP5
- synteza analogów
- poznawanie właściwości i budowy ACE
- projektowanie inhibitorów ACE
Enzym konwertujÄ…cy angiotensynÄ™ (ACE) = proteaza w centrum aktywnym jon Zn
(metaloproteaza)
Efektywny inhibitor ACE
- w C-końcowej pozycji reszta proliny lub jej analog
- obecność ugrupowań (struktur) zdolnuych do wiązania (chelatowania) jonów Zn
IC50  stężenie [µmol] inhibitora przy którym szybkość reakcji ulega zahamowaniu o 50%
IC50 [µmol]
O
Pro
HO
O
330
O CH3
Pro
HO
O
22
O
Pro
HO
CH3
4,90
HS Pro
O
0,20
CH3
HS Pro
O
0,023 (Captopril)
OH-
32
Synteza Captoprilu:
H3C
H3C
H3C
SOCl2
H
H
H
sól L-Pro
H3C S
H3C S
H3C S
O
COOH
Cl NaOH/THF
-Ph-CH2-N-(CH3)2 O H3C
O
O
O
N
H3C
HOOC
H
HS
O
2% NH3/MeOH
H3C
N
HOOC
Zespół Squibb otrzymał mieszaninę diastereoizomerów Captoprilu. Rozdział za pomocą soli z
DCHA.
Podział inhibitorów ACE:
- pochodne merkaptoacylowe (Captopril)
- pochodne [S]-homofenyloalaniny (Enalapril, Cilazapril, Chinapril, Lisinopril, Ramipril)
O
NaCNBH3, H20
H3C
COOH
CH3
COOH
N
N
H2N
COOH
NH
COOH
+
O
O
rozdział diastereoizomerów
enalapril
na żywicy
NHBoc
NHBoc
HN
+ DCC, Et3N
HOOC
N
OH
H2N
ZHN O
BnO2C
H2, Pd/C, AcOH, EtOH +
O
O
CO2Bn
OH-
NaCNBH3
NHBoc
HOOC
N
NH
chinapril
O
CO2Bn
Losartan (lek z grupy ksantanów) blokuje miejsca receptorowe podatne na działanie angiotensyny II
Ä…-metylodopa (Aldomet)
33
Inny mechanizm działania niż pochodne guanetydyny
- hamowanie czynności enzymu DOPA dekarboksylazy
- zahamowanie wytwarzania noradrenaliny -> działanie hipotensyjne
Ä…-metylodopa Ä…-metylodopamina metylonoradrenalina (konkurent NA, efekt hipotensyjny)
Działa depresyjnie na OUN (hamowanie hydroksylazy tryptofanu co zakłóca syntezę serotoniny)
Skuteczna i stosowana w skojarzeniu z diuretykami. Mało toksyczna. Max. Dawka dobowa 2 g.
Działanie max. po 5-8h.
LEKI ZMNIEJSZAJCE STŻENIE LIPIDÓW WE KRWI (Leki przeciwmiażdżycowe)
Miażdżyca:
- gromadzenie w błonie wewnętrznej tętnic: lipidów, metabolitów węglowodorów
- nadmierne tworzenie tkanki łącznej włóknistej
- odkładanie się soli wapniowych
- niekorzystne zmiany w błonie środkowej tętnic (owrzodzenia, krwotoki śródścienne,
odkładanie się włóknika)
powoduje to zwężenie lub zamknięcie światła tętnic (naczynia sercowe, naczynia mózgowe)
Patogeneza jest bardzo złożona
Czynniki sprzyjajÄ…ce:
- zaburzenia krzepliwości krwi
- zaburzenia metabolizmu lipidów
- zmiany metabolizmu w ścianie tętnic
- nadciśnienie tętnicze
- hiperglikemia
- nikotynizm
- otyłość
- zmniejszona aktywność ruchowa i fizyczna
- stres, negatywne czynniki psychospołeczne
Dominująca rola 3 patogenów:
- nadmierne stężenie cholesterolu i trójglicerydów w surowicy krwi
- nadciśnienie tętnicze
- palenie tytoniu
Niekorzystne zmiany w składzie i proporcjach lipoprotein
LDL  lipoproteiny o maÅ‚ej gÄ™stoÅ›ci (²-lipoproteiny)
HDL  lipoproteiny o dużej gęstości (ą-lipoproteiny)
VLDL = very low density lipoproteins
IDL = intermediate density lipoproteins
Gęstość lipoprotein = stosunek [lipidów] : [białek]
34
Korelacja pomiędzy wzrostem stężenia choresterolu i lipoprotein  miażdżycotwórczych (VLDL,
LDL) a rozwojem zmian miażdżycowych.
Hiperlipoproteinemia (5 typów)
II  uwarunkowany genetycznie
IV  charakter wtórny
Frakcja lipoprotein HDL  neutralny czynnik przeciwmiażdżycowy. Aatwo przenika przez ściany
naczyń włosowatych. Bierze udział w transporcie zwrotnym cholesterolu z komórek ścian
naczyniowych do wÄ…troby
Kobiety (LDL + VLDL)/HDL ~ 2.0
Mężczyzni (LDL + VLDL)/HDL ~ 3.3
W Polsce 40% zapotrzebowania energetycznego do tłuszcze zwierzęce (wysoka zawartość
nasyconych kwasów tłuszczowych). Powoduje to wysokie stężenie cholesterolu i duża zapadalność
na miażdżycę i choroby niedokrwienne serca. Zalecane są oleje roślinne. Podgrzewanie olejów jest
niekorzystne, gdyż wydzielaja się nadtlenki lipidowe.
Leki przeciwmiażdżycowe:
- zmniejszają stężenie lipidów przez związanie substancji lipidowych lub przyspieszenie ich
rozpadu
- przyspieszenie wydalania lipidów z organizmu
- zmniejszenie wchłaniania lipidów w przewodzie pokarmowym
- hamujÄ… biosyntezÄ™ cholesterolu w wÄ…trobie
Struktura chemiczna leków p.miażdżycowych:
- kwas nikotynowy i pochodne
- kwasy aryloksyalkanokarboksylowe i ich estry
- żywice jonowymienne
- sterole
- związki o różnej budowie
OR
OR
OR
COOH
OR
OR
N OR
kwas nikotynowy inozytol
Ester kwasu nikotynowego z inozytolem to lek o nazwie HEXANICIT
- hamowanie uwalniania kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej
- hamowanie biosyntezy cholesterolu
- przyspieszenie wydalania steroli obojętnych
Estry: słabsze działanie uboczne (zmiany dermatologiczne).
Etofibrat  ester klofibratu i kwasu nikotynowego
Kwasy aryloksyalkanowe i ich estry
CH3
R1 O COOR2
CH3
Zmniejszenie stężenia
R1 R2 Cholesterolu triglicerydów
kwas klofibrowy Cl- H- + +
Klofibrat Cl- Et- 15-20% 30-40%
35
Klofibryd Cl- (CH3)2N-CO-(CH2)2 40%++
Etofibrat Cl- pirydyna-CO-O-(CH2)2 + ++
Metylklofenat Cl-Ph- Me- + ++
Bezafibrat Cl-Ph-CO-NH-(CH2)2 H- + ++
Mechanizm działania klofibratu i pochodnych:
- hamowanie czynności reduktazy hydroksymetyloglutarylowej koenzymu A (HMG-CoA)
- hamowanie czynności karboksylazy acetylokoenzymu A (AC-CoA)
- hamowanie biosyntezy cholesterolu i szybkości biosyntezy kwasów tłuszczowych
- przyspieszony rozpad lipoprotein
- zmniejszenie transportu kwasów tłuszczowych z tkanek do wątroby
- zmniejszenie lepkości krwi
- zwiększenie aktywności fibrynolitycznej
SYMFIBRAT = pochodna estru kwasu klofibrowego o zwiększonej sile działania
hipolipemicznego
CH3 O
Cl O
O
CH3
CH3 O
Cl O
O
CH3
Synteza klofibratu
H3C
CH3
H3C COOH
CH3
Cl OH Cl O COOH
HO
Cl O COOEt
CH3
+
+
CH3
EtOH/H
Klofibrat i jego pochodne zmniejszają zawartość cholesterolu i triglicerydów w surowicy krwi.
Esterazy hydrolizujÄ… estry do wolnego kwasu, a ten ma wysokie powinowactwo do albumin
surowicy (okres półtrwania = 12h). Objawy toksyczne (arytmia, łysienie plackowate, nowotwory,
zaburzenia w przewodzie pokarmowym)
Leczenie długotrwałe:
- sole kwasu klofibrowego (Al, Mg)
- pochodne kwasu klofibrowego
Klofibryd:
- zmniejsza stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy krwi
- działanie żółciotwórcze
- mniejsze działanie uboczne (zaburzenia układu pokarmowego)
Metylklofenat:
- czas półtrwania w surowicy krwi: 30-40 dni
Bezafibrat:
- 20-30x aktywniejszy niż klofibrat
- mniejsze dawki = mniejsze działanie uboczne
Etofibrat:
- szybko i długotrwale zmniejsza stężenie cholesterolu i triglicerydów
36
- zmniejsza opory naczyniowe i rozszerza naczynia
- zapobiega zlepianiu krwinek płytkowych
- wzmaga mikrokrążenie
- bardzo rzadko wywołuje toksyczne objawy uboczne
Rola płytek krwi w powstawaniu miażdżycy:
- uszkodzenie śródbłonka naczyń przyklejanie się płytek krwi i ich aktywacja
wyzwalanie się z płytek krwi substancji typu PGDF (czynnik płytkowy wzrostu)
wzmożone i ułatwione wnikanie lipoprotein do naczyń
Nowe pochodne kwasu klofibrowego:
O
NH
CH3
O O
O
F3C
halofenat
Cl
Wymieniacze jonowe jako środki przeciwmiażdżycowe:
- wiążą kwasy żółciowe w jelicie cienkim, co zapobiega wchłanianiu zwrotnemu kwasów
żółciowych
- usuwanie z organizmu kwasów żółciowych pociąga za sobą przyspieszenie rozpadu
cholesterolu w wątrobie do kwasów żółciowych. Powoduje to zmniejszenie stężenia
cholesterolu w surowicy krwi/
Cholestyramina  kopolimer styrenu i diwinylobenzenu zawierajÄ…cy IV rz. grupy amoniowe.
Powstają nierozpuszczalne kompleksy z kwasem żółciowym, wydalane z kałem. Dawka doustnie 2-
4g (3x dziennie)
Colestipol (Colestid)  kopolimer dietylenotriaminy i 1-chloro-2,3-epoksypropanu  anionit o
wysokim stopniu usieciowania. Preparat równie nietoksyczny jak cholestyramina. Nie wchłania się
z przewodu pokarmowego. Dawka 15-20 g dziennie. Działania niepożądane  zaburzenia
wchłaniania witami, zaburzenia gastryczne)
STEROLE
Sitosterol  roślinny sterol o budowie zbliżonej do cholesterolu
- hamuje wchłanianie cholesterolu z jelit (mechanizm konkurencyjny)
- obniża wtórne stężenie LDL
Gemfibrozil:
CH3
CH3
O
COOH
H3C
H3C
- zmniejsza stężenie lipoprotein LDL i VLDL
37
- zwiększa stężenie HDL- frakcji p.miażdzycowej
- bardzo silnie wiąże się z białkami krwi (95%)
- dawka dobowa podobna do klofibratu 1-2.4g
Acypimoks:
O
N
HO
N CH3
O
- działanie podobne do gemfibrozilu
- skuteczny w mniejszych dawkach 0.5-0.75g
- zmniejszenie stężęnia wolnych kwasów tłuszczowych (hamowanie lipolizy)
- zastosowanie w terapii odmian hiperlipoproteinemii szczególnie  sprzyjających rozwojowi
miażdżycy.
Inne leki:
Lowastatyna:
- inhibitor HMG-CoA. Selektywnie hamuje syntezÄ™ cholesterolu
- terapia Å‚Ä…cznie z wymieniaczami jonowymi
Izolacja z Aspergillus terreus oraz Monascus ruber. Półsyntetyczne pochodne.
ANTYBIOTYKI
Pod względem budowy chemicznej antybiotyki można podzielić na:
- ²-laktamowe
- aminoglikozydowe
- tetracyklinowe
- makrolidowe
- polipeptydowe
- ansamycynowe
- chinony i ich pochodne
- antybiotyki o różnej budowie
38
Mechanizm działania:
1. Hamowanie syntezy kwasów nukleinowych
2. Hamowanie syntezy białka
3. Zaburzenia funkcji błon biologicznych
4. Zakłócenie syntezy składników ściany komórkowej
5. Zakłócenie procesów energetycznych, oddechowych
Mechanizm działania wiąże się z miejscem uchwytu w komórce bakteryjnej, co jest istotne dla
wzrostu i rozmnażania komórek.
1889  antybioza (Vuillemin)  swoisty antagonizm między mikroorganizmami polegający na
wytwarzaniu przed jedne z nich produktów metabolizmu wywierających niekorzystny wpływ na
inne.
1897 Pasteur  niektóre bakterie hamują rozwój laseczek wąglika
1928-29  zahamowanie wzrostu hodowli gronkowców zakażonych pleśnią z rodzaju Penicillium
(Penicylina)
Antybiotyki  substancje naturalne, najczęściej pochodzenia drobnoustrojowego oraz ich
półsyntetyczne analogi, które oddziaływując wybiórczo na struktury i procesy biologiczne hamują
wzrost lub rozmnażanie komórek bakterii chorobotwórczych i innych drobnoustrojów (nie
wywierając działania na procesy życiowe w organizmie wyższym)
Działanie: przeciwbakteryjne, przeciwgrzybiczne, przeciwnowotworowe
Inne działania: przeciwwirusowe, przeciwrobacze, przeciwpierwotniakowe, immunosupresyjne,
insektycydowe, herbicydowe
Dany antybiotyk może być wytwarzany przez szczepy należące do różnych rodzajów
drobnoustrojów. Szereg określonego rodzaju może wytwarzać kilka  kilkanaście antybiotyków.
Większość znanych antybiotyków można podzielić na antybiotyki działające na bakterie Gram(+) i
Gram(-) oraz na prątki kwasoodporne [nazwa pochodzi od uczonego o nazwisku Gram, który
opracował test barwny, w którym kolonie jednych bakterii dawały barwę (+) a inne nie dawały (-)]
Gdy antybiotyki działają na G(+) i G(-) wtedy mają szerokie spektrum działania.
BIOSYNTEZA ANTYBIOTYKÓW
I. metabolizm pierwotny - podstawowa przemiana materii.
II. Metabolizm wtórny (charakterystyczny dla określonych organizmów) -> gatunek swoisty
- specyficzne sprzęganie metabolitów pierwotnych antybiotyki
Podstawowe elementy budowy antybiotyków (produkty metabolizmu)
1. Kwasy tłuszczowe
2. Węglowodany
3. ZwiÄ…zki aromatyczne
4. Aminokwasy
5. Puryny i pirymidyny
1929  Fleming  przeciwbakteryjne właściwości pleśni Penicillium Chrysogenum
1940-45  intensywne badania nad izolacjÄ… i opracowaniem metody otrzymywania penicyliny G na
skalę przemysłową
1959  totalna synteza Penicyliny G (1957  penicylina V)
1959  kwas 6-aminopenicylanowy 6-APA
Antybiotyki ²-laktamowe
39
Penicyliny i cefalosporyny
Penicyliny  łańcuch boczny + 6-APA. Rdzeń układu penicylin = 4-członowy układ beta-
laktamowy + 5-członowy pierścień tiazolidynowy
Penicylina:
- antybiotyk beta-laktamowy
- naturalny (biosynteza i wieloetapowa fermentacja)
- półsyntetyczny  acylowanie 6-APA
Penicyliny naturalne
Nazwa pospolita Nazwa chemiczna R= łańcuch boczny
Penicylina F
Pen. "2  pentylowa
H3C CH2-
Pen. Dihydro F n- amylowa
H3C CH2-
K n-heptylowa
G Benzylowa Ph-CH2-
X p-hyroksybenzylowa p-OH-Ph-CH2-
N D-4-amino-4-
karboksybutylo
V (sterowana synteza biologiczna, fenoksymetylowa Ph-O-CH2-
kwasem fenoksyoctowym)
Ph O CH-
R
Powszechnie i szeroko stosowane: Penicylina G, V i jej analogi: R= Me, Et, Ph
Charakterystyka antybiotyku:
- aktywność przeciwbakteryjna (dawka przy której następuje zahamowanie wzrostu bakterii)
- spektrum działania p.bakteryjnego [G(+),G(-)]
- trwałość w środowisku kwasowym
- wrażliwość na dziaÅ‚anie ²-laktamaz bakteryjnych
Penicyliny naturalne:
- duża aktywność p.bakteryjna
- działanie p.bakteryjne wobec G(+)  wąski zakres działania
- duża wrażliwość na dziaÅ‚anie ²-laktamaz
- nietrwałość w środowisku kwasowym (penicylina G)  konieczność iniekcji
- trwałość w środowisku kwasowym (penicylina V i analogi)  per os
40
Degradacja penicylin
COOH
O
S
CH3 pH 2 N S CH3
COOH
R NH
-CO2 N N
N
N CH3
CH3
SH
H3C
O R R
COOH
COOH
COOH
+
+
HgCl2/H
kwas penilowy
H peniloamina
penicylinaza
OH-
O
S
CH3 SH O
H3C
R NH
COOH
NH COOH
HN
CH3
O H3C
+
R
OH NH2
COOH
O
D-penicyloamina
kwas penicyloilowy
-CO2
-CO2
HgCl2
O
O
S
CH3
R NH
R NH
O
HN
CH3
kwas peniloilowy
aldehyd penilowy
COOH
Izolacja 6-APA (wrażliwość na ²-laktamozÄ™)
- ekstrakcja octanem butylu lub amylu
- wytrÄ…cenie soli Na
- krystalizacja (pH = 4.0-4.2)
6-APA  stabilny w środowisku kwasowym
Podział penicylin półsyntetycznych
41
A  aktywna wobec G(+), nietrwaÅ‚a w Å›rodowisku kwaÅ›nym, odporna na dziaÅ‚anie ²-laktamaz
B  aktywa wobec G(-), trwaÅ‚a w Å›rodowisku kwaÅ›nym, odporna na dziaÅ‚anie ²-laktamaz,
intensywnie wiąże się z białkami krwi, dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego
C  szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego, trwała w środowisku kwaśnym, wrażliwa na
dziaÅ‚anie ²-laktamaz
D  szeroki zakres dziaÅ‚ania, wrażliwa na dziaÅ‚anie ²-laktamaz, nietwaÅ‚a w Å›rodowisku kwasowym,
wysoce aktywna wobec wybranych bakterii chorobotwórczych (karbenicylina wobec pałeczek ropy
błękitnej, niektórych szczepów E.coli)
Wpływ struktury penicylin na ich własności biologiczne QSAR i fizychochemiczne SAR
Rola łańcucha bocznego na:
- aktywność p.bakteryjną
- spektrum działania p.bakteryjnego
- odporność na dziaÅ‚anie ²-laktamaz bakteryjnych
- trwałość w środowisku kwaśnym
Warunek konieczny  obecność w cząsteczce penicyliny nienaruszonego rdzenia kwasu 6-APA.
Zmiany prowadzą do całkowitego zaniku lub znacznego obniżenia aktywności p. bakteryjnej.
Niezbędna jest obecność grupy aminowej w pozycji 6. Niezbędna jest obecność łańcucha bocznego
bo aktywność p. bakteryjna 6-APA jest znikoma. Obecność w łańcuchu bocznym podstawników
wykazujÄ…cych efekt zawady sterycznej zwiÄ™ksza odporność na dziaÅ‚anie ²-laktamaz bakteryjnych.
Obecność grupy aminowej w łańcuchu bocznym jest warunkiem koniecznym, ale niedostatecznym
dla skonstruowania penicyliny o szerokim spektrum działania p. bakteryjnego.
Charakter łańcucha bocznego wpływa w sposób istotny na trwałość w środowisku kwasowym.
Stabilność w środowisku kwasowym wzrasta proporcjonalnie do zmian kwasowości macierzystego
kwasu łańcucha bocznego.
Otrzymywania kwasu 6-APA
42
- biosynteza (bez prekursora łańcucha bocznego)
- enzymatyczna hydroliza penicyliny G za pomocÄ… E. Coli ATCC 9637
- hydroliza chemiczna
Synteza metycyliny i oksacyliny:
Sprzęganie grupy aminowej z chlorkiem kwasowym o odpowiedniej grupie R w obecności TEA, a
następnie wytrącenie soli sodowej za pomocą NaHCO3
Synteza ampicyliny:
Aminopenicyliny o szerokim spektrum działania
O
S
CH3
R1 NH
NH2 N
CH3
O
COOR2
R1 R2
Ampicylina Ph- H-
-H2C O C(CH3)3
O
Piwampicylina Ph-
`
O
O
Talampicylina Ph-
-HC O O C2H5
CH3 O
Bakampicylina Ph-
Penicylina acyloureidowe  pochodne ampicyliny (szerokie spektrum działania)
43
O O
S
CH3
HN N NH NH
N
CH3
O
O
COOH
Azlocylina (8-16x bardziej aktywna niż karbenicylina)
O O
O
S
CH3
N N NH NH
S
H3C
N
CH3
O
O
O
COOH
Mezlocyklina G(-)
Amidynopenicyliny:
- szczególnie skuteczne w leczeniu zakażeń wywołanych przez bakterie G(-)
- słabo działaja p. bakteryjnie na G(+): pałeczki ropy błękitnej
S
CH3
N N
N
CH3
O
COOH
Mezillinam (Mecylinam)
Do 20x bardziej skuteczna niż ampicylina, domięśniowo, dożylnie
Ester kwasu piwaoilowego stosuje siÄ™ doustnie:
S
CH3
N N
N
CH3
H3C CH3
O
O
O O CH3
O
INHIBITORY BETA-LAKTAMAZ
- hamujÄ… w sposób wybiórczy aktywność ²- laktamaz bakteryjnych
Kwas klawulanowy:
Silny inhibitor ²-laktamazy. W poÅ‚Ä…czeniu z penicylinÄ… wrażliwÄ… na ²-laktamazy mamy
rozszerzone działanie i spektrum. Np. augmentin (z amoksycyliną)
CEFALOSPORYNY
Hipotetyczny szlak tworzenia siÄ™ penicylin i cefalosporyn
44
kwas alfa-aminoadypinowy
L-cysteina
L- walina
O
NH NH COOH
+
H3N
O CH3
CH* HS H3C
-OOC
izocefalosporyna N
izopenicylina N
racemaza
cefalosporyna C
penicylina N
H
S
kwas alfa-aminoadypinowy
NH
H2N
N O
CH3
6-APA
O
O
COOH
COOH O
penicylina G
Właściwości cefalosporyn:
- porównywalny z ampicyliną szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego
- większa stabilność wobec działania penicylinaz
- mniej reakcji alergicznych
3 generacje cefalosporyn
PodziaÅ‚ cefalosporyn (trwaÅ‚ość wobec ²-laktamaz, droga podania)
- pozajelitowo i doustnie
- ²-laktamazolabilne i ²-laktamazostabilne
WiÄ™kszość cefelosporyn jest nietrwaÅ‚a w Å›rodowisku kwaÅ›nym (otwarcie ukÅ‚adu ²-laktamowego w
trakcie pokarmowym). Stosowane sÄ… drogÄ… pozajelitowÄ…. Kwasostabilne stosowane sÄ… doustnie 
Cefrodyna (sefril), Cefaklor, Cefadroksyl, Cefroksodyna
Właściwości:
- wspólny mechanizm działaniu w stosunku do drobnoustrojów chorobotwórczych
- hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii
- brak toksyczności dla komórek organizmu gospodarza
1945 G. Brotz wyizolował szczep Cephalosporium acremonium
Badania Florey a (1955) i Abrahama (1962) wykazały, że szczepy C Cephalosporium acremonium
wytwarzają co najmniej 7 antybiotyków, a wśród nich Cefalosporynę C
H
S
7-ACA
hydroliza 7 6 2
1
H2N
cafalosporyna C
3
enzym. N O
4
5 CH3
O
COOH
O
Cefalosporyny I generacji:
45
O
R1 S
NH
N
NH2
R2
O
COOH
R1 R2
`
Cefradyna (sefril)
Me-
Cefaklor Ph Cl-
Cefadroksyl p-OH-Ph- Me-
`
Cefroksadyna
CH3O-
Cefaloglicyna Ph- CH3-CO-O-CH2-
Cefacetryl Na"C-CH2- CH3-CO-O-CH2-
Cefalosporyny II generacji (lata 70-te)
- szerokie spektrum działania p. bakteryjnego
- aktywne i skuteczne w leczeniu bakterii G(-), paciorkowce, gronkowce
- bardziej rozbudowane przestrzennie podstawniki w C-3 i C-7
Obecność grupy syn-metoksyiminowej wzmaga wpÅ‚yw osÅ‚aniajÄ…cy labilne ugrupowanie ²-
laktamowe odporność na dziaÅ‚anie ²-laktamaz
Cefalosporyny III generacji  cefalosporyny aminotiazoilo-syn-metoksyiminowe
Szerokie spektrum dziaÅ‚ania, odporność na dziaÅ‚anie ²- laktamaz. Sole sodowe dozowane drogÄ…
pozajelitową, zróżnicowane czasy półtrwania (1-9h). Zastosowanie w przewlekłych i
skomplikowanych zakażeniach dróg oddechowych, moczowych, kości, stawów, skóry, tkanek
miękkich, zakażenia w obrębie jamy brzusznej.
Ureidocefalosporyny
Cefaperazon:
46
O
O
Et
NH S
N N
N
NH
N N
O N
O
S N
O
CH3
COONa
OH
- szerokie spektrum p. bakteryjne
- aktywność wobec zakażeń wywołanych przez bakterie beztlenowe
- droga pozajelitowa
- oporność na dziaÅ‚anie ²-laktamaz
- czas półtrwania 1.6-2.4h
- zapalenia dróg żółciowych, przewodu pokarmowego i w ginekologii
Cefsulodyna:
O
NaO3S S
NH
O
N
+
N NH2
O
COO-
- bardzo trwała (obecność soli wewnętrznej)
- wydalana przez nerki w stanie niezmienionym
- infekcje dróg moczowych, oddechowych, skóry tkanek miękkich
- zakażenia uogólnione
- skuteczna w przypadku oporności na penicyliny i antybiotyki aminoglikozydowe
Cefamycyny
Naturalne antybiotyki wytwarzane przez promieniowce (Streptomyces)
- obecność grupy  OCH3 przy C-7 powoduje zwiÄ™kszonÄ… oporność na dziaÅ‚anie ²-laktamaz
- szerokie spektrum p. bakteryjne obejmuje G(+) bakterie beztlenowe i G(-) bakterie tlenowe
- bardziej skuteczne niż cefalosporyny I i II generacji w stosunku do wielu zakażeń bakter.
- Konieczność podawania drogą pozajelitową (ograniczenie i zaleta)
Mexolactam  nie ma układu "3  cefamu  zaliczany do cefalosporyn III generacji
O
OCH3
obecność  OCH3 przy C-7 powoduje zwiększoną oporność
O
HOOC
NH N
na dziaÅ‚anie ²-laktamaz
N N
pierścień 6-członowy "3  dihydrooksazyny
N
S N
podstawnik 1-metylo-5-tetrazoilotiometylowy przy C-3
O
CH3 -szerokie spektrum działania
COONa
-okres półtrwania ok. 2h
-podawany pozajelitowo w zakażeniach dróg moczowych
OH
przewodu pokarmowego, zapalenia opon mózgowych,
ginekologii, dermatologii
ANTYBIOTYKI AMINOGLIKOZYDOWE
47
N-acetylotransferaza
CH3
NH
AG
NH
2
OH
O
aminoglikozyd AG
O-fosfotransferaza
NH2
OH
AG
O
O POH
O-nukleotydylotransferaza
H O
NH2
NH2
AG
O N
N
O POH
N
O N
O
OH OH
Streptomycyna
Biosynteza  izolacja z brzeczki, wykwaszanie, odsączanie grzybni, rozdział na kationicie,
eluowanie rozcieńczonymi roztworami H2SO4 i HCl
Działanie na bakterie:
G(+)  słabiej niż penicylina
G(-)  bardzo aktywna zwłaszcza przeciwko prątkom gruzlicy
Słabo wchłania się z przewodu pokarmowego (iniekcje domięśniowe), znaczna toksyczność
(ototoksyczność  porażenie nerwu słuchowego, uszkodzenie ucha wewnętrznego)
Działanie na poziomie molekularnym:
- zaburzenie prawidłowej syntezy białek drobnoustrojów
- uszkodzenie struktury błony cytoplazmatycznej
- zakłócenia prawidłowości kodu genetycznego drobnoustrojów
Antybiotyki aminoglikozydowe wytwarzane są przez różne rodzaje promieniowców. Powstaja
streptomycyny, kanamycyny, gentamycyny. Kanamycyna B  bardzo toksyczna
48
Kanamycyna A  otrzymywana na drodze syntezy chemicznej
Kanamycyny majÄ… charakter zasadowy
Właściwości:
- stosowane jako sole H2SO4  dobrze rozpuszczalne w wodzie zwłaszcza w pH=3
- bardziej wrażliwe niż streptomycyny na środowisko zasadowe
- wąski zakres działania, działają głównie na G(-)
Zastosowanie:
- zakażenia układu moczowego (iniekcje domięśniowe)
- biegunki bakteryjne (doustnie), wyjałowienie przewodu pokarmowego
- zakażenia szpitalne
- duża toksyczność
Półsyntetyczne pochodne kanamycyny  acylowanie wolnych grup aminowych
Amikacyna (Biodacyna)
- zakres działania zbliżony
- większa skuteczność w stosunku do wybranych szczepów
`
O
`
`
`
O
`
OH
`
OH
HN
NH2
NH2 `
H
O
Kanamycyna A Amikacyna:
- lek alternatywny w stosunku do innych antybiotyków aminoglikozydowych
- oporny wobec większości enzymów degradujących antybiotyki aminoglikozydowe
Gentamycyna:
49
- słabo wchłania się z przewodu pokarmowego (iniekcje domięśniowe i dożylne)
- działa silniej niż kanamycyny
- silne efekty uboczne (działa ototoksycznie)
- zakażenia bakteriami G(-), drogi moczowe, oddechowe
Sysomycyna  pochodna dehydro Gentamycyny (puprpurozamina C=C)
Nebramycyny
Tobramycyna:
- wysoce skuteczna wobec pałeczek ropy błękitnej
- 2x silniej działa niż gentamycyny
- stosowana pozajelitowo w postaci siarczanu
Chloramfenikol:
R,2S
- szeroki zakres działania na większość G(-) i riketsje, dur brzuszny, zapalenie opon
- hamuje biosyntezę białka w komórkach drobnoustrojów
- bardzo szkodliwe działania uboczne (uszkodzenie szpiku kostnego)
50
- D,L  treo  ½ aktywnoÅ›ci
- Bardzo trwały chemicznie (sublimacja)
- Izolacja z brzeczki Streptomyces venezuelae
- Wytwarzanie na drodze syntezy chemicznej (wyłącznie)
Synteza:
Aby zredukować działania uboczne można stosować estry chloramfenikolu (bursztynian,
palmitynian), a także modyfikować atom halogenu Br2 (bromomycetyna) N3 (azydamfenikol).
Zamiast grupy NO2 w pierścieniu aromatycznym można użyc SO2CH3 otrzymując tiamfenikol
TETRACYKLINY
Tetracykliny półsyntetyczne
R1 R2 R3 R4
metacyklina H- CH2= - OH-
doksycylina H- Me- H- OH-
minocyklina (CH3)2-N- H- H- H-
Możliwe są też kompleksy z metalami co powoduje zmniejszenie aktywności antybiotyku
Reakcje rozkładu tetracyklin:
- hydroliza H+
- epimeryzacja
51
- izomeryzacja
Antybiotyki makrolidowe
Erytromycyny, oleandromycyny, tylozyny
Aglikon  wieloczłonowy bezazotowy pierścień laktonowy (12-24 członowy, parzysta liczba węgli)
Częśc cukrowa  podstawione metylopentozy
- słabo rozpuszczalne zasady o gorzkim smaku
- wiązania glikozydowe nietrwałe w H+
- drażetki  niewrażliwa powłoka na H+
- modyfikacja chemiczna: sole lub estry
- stosowane doustnie, domięśniowo i dożylnie
- zakres działania zbliżony do penicyliny benzylowej
- mechanizm działania podobny do chloramfenikolu
- hamowanie syntezy białka bakteryjnego
Davercin  cykliczny węglan erytromycyny A  silniejsze działanie wobec gronkowców
Półsyntetyczne pochodne erytromycyny A:
- wydłużony okres półtrwania
- rozszerzony zakres działania p. bakteryjnego
- trwałość w środowisku kwaśnym
- działanie bakteriobójcze w stężeniach bliskich MIC (minimal inhibitor contentration) 1-4
mg/kg
ANTYBIOTYKI PEPTYDOWE
1. Zbudowane wyłącznie z aminokwasów (AA)  gramicydyna S
2. Zawierające obok (AA) dodatkowe składniki (kwas ą, ł -diaminomasłowy, L(+)-6-
metylooktanokarboksylowy)
3. Depsipeptydy  obok wiązań CO-NH mają wiązania laktonowe lub estrowe
Gramicydyna S:
- cykliczny dekapeptyd
- działa na G(+), niektóre grzyby, pierwotniaki
52
- silne działanie toksyczne
- stosowana zewnętrznie
- pochodne to tyrocydyna A, B, C, bacytracyna A
Nizyna  produkt metabolizmu bakterii kwasu mlekowego. Konserwant żywności, jedyny spośród
antybiotyków. Możliwość zastosowania wobec Heliobakter pyroli (choroba wrzodowa żołądka)
Glikopeptydy
Wankomycyna:
- leczenie ciężkich zakażeń wywołanych G(+) i w stanach zagrażających życiu
- oporność krzyżowa wywołana awoparcyną
Teikoplanina
Daptomycyna:
- półsyntetyczny lipodepsypeptyd
- podobieństwo do polimyksyn
- działanie podobne do wankomycyny : G(+)
- hodowla promieniowca Streptomyces roseosporus
- skuteczna wobec bakterii opornych na wankomycynÄ™
Streptograminy  laktony peptolidowe
Wirginiamycyna M  aktywna wobec G(+), paciorkowce, gronkowce
Synercid= daltoprystyna + kwinuprystyna :
- 16 x silniejszy niż każdy osobno
- hamowanie syntezy białka, szerokie spektrum G(+), G(-)
- bakterie odporne na wankomycynę, zakażenie układu oddechowego, skóry
Ryfamycyny
Aktywność przeciwko:
- ziarenkowce G(+)
- gronkowce penicylopodobne
- prÄ…tki gruzlicy
- leczenie trÄ…du, jaglicy
Ryfampicyna, Ryfabutyna, Ryfapentyna
Chinolony i fluorochinolony
O
COOH
H3C N N
Et
kwas nalidiksowy, działa na G(-)
Analogi lepiej rozpuszczalne w wodzie:
O
O COOH
O N N
Et
Cinoksacyna
53
Wprowadzono do czÄ…teczki atom fluoru:
- bakteryjne zakażenia nerek, dróg moczowych, w okulistyce, dermatologii
- wiele objawów ubocznych
- kumulujÄ… siÄ™ w chrzÄ…stkach stawowych
- mechanizm działania: hamowanie syntezy DNA bakterii przez wpływ na gyrazy DNA 
enzymy komórkowe
R4 O
F
COOH
7
H3C N N
R3
Podstawnik R3 wpływa na działanie p. bakteryjne
Obecność pierścienia piperazynowego w pozycji 7 zwiększa aktywność wobec Pseudomonas
aeruginosa i pałeczek jelitowych
Synteza Ciprofloxacin u:
54
NH2
CO2Me CO2Me F
CO2Me
EtOH
+
+
CH2 N
Cl
Cl
PhMe, Et3N
O
F COOH O
F COOH
O
NN
F CO2Me
F
CO2Me
Cl N
N
Cl N
H N CO2Me
Cl
Nowe kierunki zwalczania drobnoustrojów
Hamowanie inwazyjności drobnoustrojów:
- hamowanie adhezji
- hamowanie wnikania dokomórkowego
Hybrydy antybiotyków
- cefalosporyny + fluorochinolony
- PGE  chinolynocarbacef
Działanie na genomy:
- środki antysensowe:
" Form virius
" NIH
Działanie przez układ immunologiczny
- Preparaty interferonu  Viragen, Alferon, Omniferon
- induktory interferonu  Popirine, ProLease
- przeciwciała monoklonalne
- peptydy pobudzajÄ…ce neutrofile
- immunostymulatory
SULFONAMIDY
Pochodne kwasu sulfanilowego o działaniu
- przeciwbakteryjnym
- moczopędnym
- hipoglikemicznym
Sulfachryzoidyna (Prontosil Rubrum)
Pierwszy sulfonamid zastosowany w lecznictwie
55
O
H2N S N N NH2
O
H2N
O
H2N S NH2 aktywna czÄ…steczka lecznicza
O
- aktywny wobec paciorkowców
Sulfanilamid
O
R NH S NH2
O
- działanie p. bakteryjne (paciorkowce)
- działanie antagonistyczne w stosunku do PABA (NH2-Ph-COOH)
SAR (Structure Activity Relationship)
- położenie grupy NH2 (jedynie para-)
- inny układ zamiast Ph, nie działa
- dodatkowe podstawniki w pierścieniu, nie działa
- grupa SO3H w COOH, zamiast SO2NH2, nie działa
Mechanizm działania p. bakteryjnego:
- Antagonizm w stosunku do PABA (witamina wzrostowa bakterii). PABA jest niezbędny do
syntezy kwasu foliowego przez bakterie (kwas tetrahydrofoliowy -> puryny).
- Zmniejszają przepuszczalność komórek bakteryjnych dla kwasu glutaminowego
- Bakterie oporne na działanie sulfonamidów wytwarzają PABA bądz synteza kwasu
foliowego zachodzi na drodze innych przemian metabolicznych
Zakres działania:
- szerokie spektrum działania p. bakteryjnego G(+), G(-)
- skuteczność ograniczona w zależności od rodzaju bakterii
- stosowane w zakażeniach wywołanych paciorkowcami, gronkowcem i ziarenkowcami
- nabyta odporność bakterii na działanie sulfonamidów nieskuteczność terapii
- sÄ… to leki z wyboru w wielu chorobach
- dawka uderzeniowa w I okresie terapii niezbędna do uzyskania stężenia zapewniającego
działanie bakteriostatyczne
- dawka podtrzymująca stężenie leku w organizmie
Podział sulfonamidów:
a) trudno wchłaniające się z przewodu pokarmowego (N , N  dipodstawione pochodne)
b) łatwo wchłaniające się z przewodu pokarmowego (N  monopodstawione pochodne)
Wysokie stężenie w osoczu krwi i tkankach
Bakteryjne zakażenia jelitowe (sulfaguanidyna)
Zróżnicowane szybkości wydalania (czas półtrwania do 10h, długo działające > 10h)
Metabolizm sulfonamidów
Acetylują w położeniu N4  (acetylosulfamidy)
O
R N S NH2
O
O
CH3
Produkty metabolizmu
56
- brak działania p.bakteryjnego
- zła rozpuszczalność , krystalizacja w nerkach i przewodzie moczowym (aby to ograniczyc
podaje się dużo płynów i potrawy kwaśne)
Synteza sulfanilidu:
Synteza sulfaproksyliny:
57
O O O
CH3
H2N O
H3C NH S Cl +
CH3
O
O O O
CH3
H3C NH S
NH O
CH3
O
+
H3O
O
O
CH3
H2N S NH O
CH3
O
Synteza sulfaguanidyny:
O O
H3C NH S Cl + H2N NH2 *HNO3
NH
O
O O O NH
NH
NaOH
H3C NH S H2N S NH NH2
NH NH2
O O
- charakter silnie zasadowy
- nierozpuszczalny w wodzie, lipidach
- trudno wchłania się z przewodu pokarmowego
- szczególnie duże stężenie w jelicie cienkim
- stosowana w zakażeniach bakteryjnych przewodu pokarmowego (1-2 g co 4h)
Synteza sulfadimidyny:
CH3
CH3
H2N
NH H3C OH
+ N
ASC
N
H2N NH2
O
CH3
S
H2N N CH3
NH N CH3
O
O
Synteza sulfadimetoksyny:
OH
Cl
NH
N NH
POCl N
3 N
3
O N O
H O N OH
Cl N C l
H N N Cl
H 2
NH2
CH ONa
3
OCH
3
1 . ASC
N
O S O
2 . hydr.
OCH
H N 3
H N N OCH
2 3
N
N
OCH
3
Modyfikacja pierścienia pirymidyny (wprowadzenie grup  OMe ) daje efekt przedłużonego
działania.
Zastosowanie:
- zakażenia dróg moczowych, oddechowym, żółciowych
- przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego
- działania niepożadane (uszkadzanie wątroby)
58
Sulfafenazol
Sulfonamid o szerokim spektrum [G(+); G(-)]
- łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego
- przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego
- terapia odoskrzelowa  zapalenie płuc, zapalenie ucha środkowego, ropne zapalenia opon
mózgowych
HN NH2 N N CN
H2SO4
ASC
NCH2
+ +
OH-
N
Fe(SO4)3
H2N
N
sulfafenazol
Salazosulfapirydyna (Salazopirydyna)
- lek bakteriostatyczny i p. zapalny
- wrzodziejÄ…ce zapalenie jelita grubego
Sulfatiazol
- zewnętrznie (maści, zasypki, krople)
- często powikłania przy stosowaniu wewnętrznym
- główny metabolit N4-acetylosulfatiazol
Sulfonamidy  N , N4  dipodstawione pochodne sulfanilamidu
- odrębne właściwości fizyko-chemiczne
- odrębny zakres stosowania
- nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego
- trwałe w środowisku kwaśnym żołądka
- hydroliza w środowisku zasadowym (działanie miejscowe w jelitach)
- zakażenia bakteryjne przewodu pokarmowego (czerwonka bakteryjna)
Leki złożone:
- mieszanki 2-składnikowe
- przedłużone działanie
- synergizm
- rozszerzenie zakresu działania
Merafin (Dosulfin)= Sulfamerazyna, Sulfaproksycina  stany zapalne ucha środkowego,
odoskrzelowe zapalenie płuc
BISEPTOL=Kortimoksazol = Sulfametoksazol + trimetoprim  zakażenia dróg oddech.,
moczowych, przewodu pokarmowego. Trimetoprim hamuje biosyntezÄ™ kwasu tetrahydrofoliowego
Sulfonamidy moczopędne
Monosulfonamidy
Disulfonamidy
59
Pochodne benzotiadiazyny
Działanie:
a) inhibitory anhydrazy węglanowej (metaloproteina)  hamują wchłanianie zwrotne Na+ (cewki
nerkowe). Zwiększone wydalanie wody. Nie mają wpływu na wydalanie Cl-
b) wzmagajÄ… wydzielanie Na+ i Cl-
Furosemid i klopamid to silne diuretyki. Dzięki temu dodatkowo występuje efekt obniżenia
ciśnienia
Cl Cl
Cl Cl
Cl Cl
HOSO2Cl
NH3
O
O
COOH
S COOH
S COOH
Cl
H2N
O
O
NH2
O
O
Cl NH
O
S COOH
H2N
O
O
O
O S NH2
S
O
H3C NH
S NH2
S
O
H3C NH
N N
R3
O
HN H3C
N N
O S O Metazolamid
Acetazolamid
R1
O
S
R2
NH2
O
Cl
R1 R2 R3
Klofenamid H- Cl- H-
Diklofenamid H- Cl- H-, Me-
O
-H2C
H3C
Merfuzyd H- H-
Nie zakłócają równowagi elektrolitycznej organizmu, wydalanie Na+, Cl-, H2O
Pochodne benzotiazyny:
- słabo hamują działanie anhydrazy węglanowej  nie powodują zakwaszenia organizmu
60
- organizm może przyzwyczaić się do nich (długotrwałe działanie lecznicze)
- działanie hipotensyjne
61


Wyszukiwarka