1. WstÄ™p Mechanizm dziaÅ‚ania leków: DziaÅ‚anie leku nie jest wyÅ‚Ä…cznie funkcjÄ… jego wÅ‚aÅ›ciwoÅ›ci fizykochemicznych lub jego budowy, warunkujÄ…cej Å‚Ä…czenie siÄ™ czÄ…steczki substancji leczniczej z wÅ‚aÅ›ciwym dla niej miejscem w organizmie, lecz uzależnione jest także od wielu zmiennych czynników, np.: masy ciaÅ‚a, wielu i pÅ‚ci chorego współistnienia różnych chorób i stanu ich zaawansowania. Leki uczestniczÄ… w procesach biochemicznych, toczÄ…cych siÄ™ nieprzerwanie w każdej komórce, aby doprowadzić zakłócone w stanach patologicznych procesy do stanu prawidÅ‚owego. MówiÄ…c o wÅ‚aÅ›ciwoÅ›ciach fizykochemicznych leku mamy na myÅ›li jego rozpuszczalność, współczynnik podziaÅ‚u n-oktanol/woda, stopieÅ„ jonizacji, jego aktywność kapilarnÄ…, aktywność powierzchniowÄ…. Efekt izosteryczny zwiÄ…zany z pojÄ™ciem podobieÅ„stwa geometrii ; zmieniajÄ…c strukturÄ™ zmieniamy wÅ‚aÅ›ciwoÅ›ci. Mechanizm chemiczny dziaÅ‚ania leków leki o tym samym mechanizmie dziaÅ‚ania sÄ… zwiÄ…zkami bardzo aktywnymi chemicznie, o swoistym dziaÅ‚aniu uzależnionym od budowy chemicznej; dziaÅ‚anie to jest wynikiem chemicznego Å‚Ä…czenia czÄ…steczek leku z receptorami lub też wpÅ‚ywem na aktywność enzymów, która najczęściej pod wpÅ‚ywem leku ulega zahamowaniu. KoÅ„cowego wyzwolenie efektu farmakologicznego jest wynikiem szeregu procesów biochemicznych. DoprowadziÅ‚o to do powstania teorii receptorowej. W wyniku przyczepienia siÄ™ do receptora, można okreÅ›lić miejsce uchwytu leku oraz można zaobserwować zmiany leku, mikrostruktury. Teoria receptorowa: Receptor biopolimer o strukturze biaÅ‚kowej bÄ™dÄ…cy w stanie rozpoznawać okreÅ›lone ligandy (ligandy endogenne np. neuroprzekazniki, ligandy egzogenne np. leki lub inne substancje) WedÅ‚ug tej teorii warunkiem wystÄ…pienia dziaÅ‚ania farmakologicznego jest poÅ‚Ä…czenie siÄ™ czÄ…steczki okreÅ›lonego leku z wÅ‚aÅ›ciwym dla niego miejscem na bÅ‚onie komórkowej lub z odpowiednim receptorem. Receptor posiada zdolność tworzenia kompleksu aktywnego z ligandem. Powoduje to szereg zmian strukturalnych i elektronowych w receptorze, a także w ligandzie, co prowadzi do okreÅ›lonego efektu biologicznego. Receptory majÄ… swoisty charakter, tzn., że ich rodzaj i budowa przestrzenna grup czynnych powoduje Å›cisÅ‚e oddziaÅ‚ywanie leku z receptorem. Można też mówić o wybiórczym dziaÅ‚aniu leków, które mogÄ… siÄ™ dopasowywać poprzez przeksztaÅ‚cenia do luk receptora. Typy wiÄ…zaÅ„ wystÄ™pujÄ…cych w reakcji leku z receptorem: - wiÄ…zania elektrowalentne (jon-jon) - wiÄ…zania kowalentne - wiÄ…zania jon-dipol - wiÄ…zania wodorowe - siÅ‚y Van der Waalsa (wiÄ…zania apolarne) Receptory andrenergiczne: " typu Ä… (ma elektroujemne centrum) " typu ² (ma strukturÄ™ biaÅ‚kowÄ…, która jest chelatowana jonami Mg2+) " aminy katecholowe, np. adrenalina, nor-adrenalina, dopamina 1 Rozróżnia siÄ™ też receptory bÅ‚onowe ( w bÅ‚onach komórkowych) oraz receptory wewnÄ…trzkomórkowe np. receptory hormonalne umieszczone w cytoplazmie. Receptory bÅ‚onowe: - receptory sprzężone z biaÅ‚kiem regulatorowym G - receptory jonowe ( w których integralnÄ… częściÄ… sÄ… kanaÅ‚y jonowe) Receptor serotoninowy, dopaminowy, adrenalinowy aminy biogenne, receptory metalotropowe. ZwiÄ…zane z biaÅ‚kiem G Receptor GABA-ergiczny, nikotynowy, glicynowy receptory jonowe CechÄ… wspólnÄ… receptorów zwiÄ…zanych z biaÅ‚kiem G jest struktura I-rzÄ™dowa, która jest utworzona przeważnie z 300-600 jednostek aminokwasowych. 7 transbÅ‚onowych Ä…-helis, każda z nich zbudowana z 20-30 aminokwasów. Receptor ten wystÄ™puje w pÅ‚ytce nerwowo-mięśniowej 2 Powinowactwo chemiczne zdolność oddziaÅ‚ywania leku z receptorem i stopieÅ„ z jakim lek dopasowaÅ‚ siÄ™ do receptora. (max gdy = 1) Aktywność wewnÄ™trzna zdolność leku do wywoÅ‚ywania okreÅ›lonego pobudzenia receptora i wyzwalania efektu farmakoloficznego (max gdy = 1) Antagonista nie posiada aktywnoÅ›ci wewnÄ™trznej (nastÄ™puje zablokowanie receptora) Leki zwane blokerami blokujÄ… receptory (np. w przypadku leczenia chorób krążenia) Agonista Antagonista Acetylocholina Atropina Norepinefryna Fentolamina Izoprenalina Propranolol Morfina nalokson Mechanizm wyzwalania efektu farmakologicznego: -> receptor ²-adrenerg., biaÅ‚ko G cyklaza adenylanowa CAMP Efekt adrenalina GTP 2. Leki dziaÅ‚ajÄ…ce na oÅ›rodkówy ukÅ‚ad nerwowy (OUN) - leki uspokajajÄ…ce, nasenne, Å›rodki znieczulenia ogólnego - leki przeciwpadaczkowe - leki przeciwbólowe - leki cucÄ…ce - leki psychotropowe (maÅ‚a dawka) Sedativa Hypnotica (duża dawka) EEG hamowanie procesó aktywacji Zaburzenia faz snu (REM, NREM) Leki uspokajajÄ…ce i nasenne: - roÅ›line leki uspokajajÄ…ce: Valeriana officinalis, Passiflora incornata, szyszki chmielu, ziele miÅ‚ka wiosennego - sole bromu (KBr, NaBr, NH4Br) - pochodne kwasu barbiturowego (barbiturany) - niebarbiturowe leki uspokajajÄ…ce i nasenne " karbaminiany " pochodne piperydyny " pochodne chinazolonowe " karbinole " pochodne tiazolowe " benzodiazepiny 3 PodziaÅ‚ leków uspokajajÄ…cych i nasennych: - bromki - alkohole i aldehydy - alifatyczne amidy i ureidy - ureidy cykliczne barbiturany - pochodne diketopiperazyny - zwiÄ…zki o różnej budowie chemicznej R R 1 2 H H O N O O O N O Et HN N Et CH3 R 3 Et Ph O X-Y Glutetimid Metyprylon O O CH3 CH3 O O NH2 N N CH N CH3 N O N 2 F etunamat metakwalon flunitrazepam Obecność ugrupowania alkoholowego i aldehydowego: - masa czÄ…steczkowa roÅ›nie dziaÅ‚anie nasenne roÅ›nie (max C6-C8) - III rz. > II rz. > I rz. - X < X2 < X3 (atomy chlorowca) - Cl < Br - -C=C- < -Ca"C- - (OH)n Alifatyczne amidy i ureidy: NH R O NH2 R reszta acylowa CH2 O O O Et O CH3 CH3 R R R Br R CH3 Et Br Et CH3 Bromizowal H3C eksylurea, nastyn Karbromal Apronalid Cykliczne ureidy barbiturany: 1863r kwas barbiturowy 4 OH O H N N HO O N N H OH O 1903r Veronal (Barbital) R1 = R2 = Et OH O H N N R1 R1 OH- O O + H R2 R2 N N H H O O Struktura i aktywność barbituranów O H N R1 X R2 N O R3 I Leki o krótkim i ultrakrótkim czasie dziaÅ‚ania: X R1 R2 R3 Heksobarbital O Me- cykloheksyl Me- Winbarbital O Et- CH3CH2CH=C(Me)- H- Secobarbital O CH2=CH-CH2- CH3CH2CH=C(Me)- H- Sekbutarbital O Et- H- Tiamylal S CH2=CH-CH2- H- Tiopental S Et- H- Butalilal S CH2=CH-CH2- H- II Leki o Å›rednim I dÅ‚ugim czasie dziaÅ‚ania: X R1 R2 R3 (2-8h) Allobarbital O CH2=CH-CH2- CH2=CH-CH2- H- (2-4h) Pentobarbital O Et- CH3(CH2)2CH(CH3)2- H- (2-8h) Cyklobarbital O Et- H- R 100 mg Butabarbital O CH2=CH-CH2- n-butyl- H- (10-20h) Barbital (Veronal) O Et- Et- H- (4-12h) Fenobarbital (Luminal) O Et- Ph- H- Metylofenylobarbital O Et- Ph- Me- 100-200 Mg Luminal 100-200 mg LD50 4000 Synteza barbitalu: 5 COONa COOEt Et COOEt 1.EtONa 1.NaCN EtOH ClCH2COONa + H 2.EtBr COONa COOEt COOEt 2. NaOH Et O NH2(CO)NH2 H -2 EtOH N Et O Et N H O Synteza cyklobarbitalu: CN NC Br EtBr CN-CH2-COOEt Br EtOOC COOEt NH2(CO)NH2 CN O O H H N H2N N Et O O Et Et N N NH O O H H NH O ZastÄ™pujÄ…c mocznik za pomocÄ… NH2(C=S)NH2 otrzymuje siÄ™ kwas tiobarbiturowy. Pochodne dioksopiperydyny: O O Et Et H3C Et Et N O N O H H Metyprylon Persedon - mniejsza toksyczność - dziaÅ‚anie uspokajajÄ…ce - dziaÅ‚anie nasenne (szybkie i krótkotrwaÅ‚e) - sÅ‚abe dziaÅ‚anie przeciwdrgawkowe Et Ph Ph-CH2-CN CH2=CH-COOCH3 H2SO4 NC Et Ph Et EtBr H3C N O NaNH2 O O O H CN Glutemid DziaÅ‚a szybko i Å›rednioszybko, dÅ‚ugi okres dziaÅ‚ania nasennego Znieczulenie ogólne anestezja (tzw. usypianie, narkoza) Stosowane do: - wyÅ‚Ä…czenia Å›wiadomoÅ›ci pacjenta 6 - przerwanie recepcji odczuć bólowych - blokada autonomiczna (zmniejszenie reakcji na bodzce urukadzajÄ…ce) - zmniejszenie napiÄ™cia mięśni prążkowanych Stosuje siÄ™ leki z kilku grup o różnym miejscu uchwytu np. O KETAMINA - znieczulenie dysocjacyjne - brak dziaÅ‚ania nasennego i uspokajajÄ…cego - znieczulenie ogólne (anestezja) NH H3C Niewziewne Å›rodki znieczulajÄ…ce: - pochodne kwasu barbiturowego - pochodne kwasu tiobarbiturowego, sole sodowe Wziewne Å›rodki znieczulajÄ…ce: 1846 eter dietylowy 1847 chloroform 1894 C2H5Cl zwiÄ…zki nieorganiczne (N2O) wÄ™glowodory (EtH, CH2=CH2, HCa"CH, cyklopropan) etery (eter dietylowy, diwinylowy, etylowo-winylowy, fluoreksen) halogenopochodne (trichloroetylen, haloten) Kryteria doboru: - bezwonność - nie mogÄ… stwarzać zagrożenia pożarowego i wybuch. - Stabilność - Wysoki margines terapeutyczny - GÅ‚ebokie znieczulenie + zniesienie napiÄ™cia mięśni - Szybkość dziaÅ‚ania + efekt > dawki - Brak objawów ubocznych - PowikÅ‚ania pooperacyjne - TrwaÅ‚e uszkodzenie wÄ…troby, nerek Mechanizm dziaÅ‚ania: - zmiany stanów biofizycznych - w zasadzie bez procesów biochemicznych - odpowiednie stężenie Å›r. wziewnego w mózgu Znieczulenie ogólne = uÅ›pienie + zniesienie bólu + blokada autonomiczna + zwiotczenie mięśni Halotan + N2O = tiopental + fenantyl + droperydyl + pankuronium (zwiotczajÄ…cy) Aktualny stan chorego: - zwiekszenie bÄ…dz zmniejszenie siÅ‚y dziaÅ‚ania Å›rodków anestycznych. Kamica pÄ™cherzyka żółciowego (nadbrzusze) - pÅ‚ytkie uÅ›pienie - silnie dziaÅ‚ajÄ…cy Å›rodek przeciwbólowy - - blokada autonomiczna - peÅ‚ne zwiotczenie Cechy wspólne: 7 - ciężar czÄ…steczkowy 26-74 - niskie temperatury wrzenia - maÅ‚e momenty dipolowe - niewielki stopieÅ„ biotransformacji (1,5 12%) Teoria Meyera- Overtona - powinowactwo do lipidów - zakłócenie prezpuszczalnoÅ›ci bÅ‚on komórkowych - współczynnik podziaÅ‚u woda/lipidy Teoria Paulinga: - w komórkach kory mózgowej powstajÄ… klatraty wziewnych Å›rodków znieczulajÄ…cych - zakłócony transport jonów - upoÅ›ledzona reaktywność i przewodnictwo tkanek OUN - zmiany stanu fizjologicznego biaÅ‚ek komórkowych OUN - hamowanie procesów oddychania komórkowego - zmiany skÅ‚adu jonów w komórkach OUN F Br F H F Cl halotan (1956) - maÅ‚o toksyczny, niepolarny Idealny Å›rodek anestetyczny: - wybór pomiÄ™dzy dziaÅ‚aniem pożądanym i niepożądanym - przeciÄ™tne czÄ™stoÅ›ci Å›miertelnych powikÅ‚aÅ„ znieczulenia ogólnego 1:8000 LEKI PSYCHOTROPOWE 1. Leki przeciw-lÄ™kowo-uspokajajÄ…ce (anksjolityki) 2. Leki antypsychotyczne (neuroleptyki) terapia ciężkich schorzeÅ„ psychiatrycznych, psychoz, manii, schizofrenii, etc. 3. Leki przeciwdepresyjne (Tymoleptyki) terapia depresji o różnym tle 4. Leki psychoanaleptyczne aktywizacja czynnoÅ›ci psychicznych Ataraktyki anksjolityki leki przeciwlÄ™kowe: - leczenie zaburzeÅ„ emocjonalnych (nerwic) - dziaÅ‚anie wielokierunkowe - wpÅ‚yw swoisty na poszczególne struktury w mózgu (ukÅ‚ad limbiczny, komórki podwzgórza) - oÅ›rodkowe dziaÅ‚anie ( dziaÅ‚anie p. lÄ™kowe, tÅ‚umienie nadmiernego napiÄ™cia i agresji, zróżnicowane dziaÅ‚anie uspokajajÄ…ce oraz nasenne - dziaÅ‚anie przeciwdrgawkowe i zwiotczajÄ…ce mięśnie szkieletowe (obwodowy ukÅ‚ad nerwowy) - wpÅ‚yw na metabolizm monoamin (amin biogennych noradrenalina, dopamina) - benzodiazepiny potÄ™gujÄ… dziaÅ‚anie GABA (receptor GABA-ergiczny, kompleks receptorowy) Historia farmakologii leczenia lÄ™ku: - leki zioÅ‚owe, sole bromu, wodzian chloralu, paraldehyd - 1954 MEPROBAMAT pierwszy lek ataraktyczny: " wybiórczy wpÅ‚yw na procesy emocjonalne " dziaÅ‚anie poÅ›rednie pomiÄ™dzy barbituranami a pochodnymi benzodiazepiny 8 PodziaÅ‚: - pochodne difenylometanu - karbaminiany alkanodioli - pochodne benzodiazepiny 1,4 - leki o innej budowie - wybiórczy wpÅ‚yw na procesy emocjonalne - dziaÅ‚anie poÅ›rednie pomiÄ™dzy barbituranami a pochodnymi benzodiazepiny Hydroksyzyna (atarax, hydroxyzinum) O MgBr Cl NH2 Cl 1. reakcja Grignarda + + 2. H3O HN + 3. SOCl2 4. NH3 Cl Cl O Cl N NH Cl OH + O + Cl HN N OH * 2Cl- Pochodne alkanodioli: MEPROBAMAT ( dikarbaminian 2-metylo-2-propylo-propanodiol-1,3) O NHR O H3C CH3 NH2 O O R = H Dawki: 600-1600 mg/dziennie, t1/2 = 10h KARYZOPRODOL R= -CH2(CH3)2 TYBAMAT R= -CH2CH2CH2CH3 - DziaÅ‚anie uspokajajÄ…co nasenne (tÅ‚umiÄ…c wpÅ‚yw na twór siatkowy) 9 - Zmniejszenie napiÄ™cia mięśni szkieletowych - DziaÅ‚anie p.drgawkowe - Wiele dziaÅ‚aÅ„ ubocznych (uszkodzenie wÄ…troby) 1. Kondensacja aldolowa H3C 2 O HCHO/KOH OH H3C O H3C CH3 2. H2 OH CH3 1. Cl-CO-Cl Cl-CO-NH2 O 2. NH3 NHR O H3C O CH3 NH2 NH2 O H3C O CH3 O NH2 O O Pochodne alkoholi o dziaÅ‚aniu trankwilizujÄ…cym: METYLOPENTYNOL (Oblivon): CH3 CH3 CH3 H3C H3C C CH C CH H3C C C Br O NH2 OH OH O 500 1000 mg 500 750 mg 300 600 mg (Dawka na Å›redniego pacjenta mężczyzna w wieku Å›rednim do 70 kg) CH3 H3C CH3 Cl-CO-O-Ph CH3 HC CH C CH H3C H3C C CH O OPh O NaNH2 OH O HOBr NH3 CH3 CH3 H3C H3C C CH C C Br O NH2 OH O Elenium (Librium, Chlordiazepoksyd) NH CH3 *HCl N R1 R2 N N Cl H O R3 N Cl R4 7 R1 R2 R3 R4 Å›rednia dawka | max | charakter dziaÅ‚ania Diazepam -Cl -CH3 =O -H -Ph 2-20 70 silniejsze niż elenium (relanium, valium) dziaÅ‚ p. drgawkowe 10 Oksazepam -Cl -H =O -OH -Ph 10-16 180 lek p.lÄ™kowy, sÅ‚absze dz.nasenne niż elenium Temazepam -Cl -CH3 =O -OH -Ph 30-40 600 p.lÄ™kowe,uspokajajÄ…ce nasenne, mniej obj.ub. R Prazepam -Cl =O -H -Ph 10-20 80 wybiórcze dz.p. lÄ™kowe b.sÅ‚.dz. uspok. i nasenne Lorazepam -Cl -H =O -OH -C6H4Cl 0,5-2,5 4,0 gÅ‚. dz. nasenne (Lorafen) i p.drgawkowe Nitrazepam -NO2 -H =O -H -Ph 5-20 80 silne dz. uspok. nasenne (Mogadon) Klonazedam -NO2 -H =O -H -C6H4Cl 0,5-6 12 silne dz. p.drgawkowe (Rivotril) leczenie padaczki Bromazepam -Br -H =O -H -C5NH4 4-12 36 maÅ‚o toksyczny i stos. bezp. usuwa lÄ™k i napiÄ™cie Synteza Relanium: N Ph C6H5CN + Cl NH2 Cl N2 NH BF4(-) Cl " Ph (CH3O)2SO4 OH(-) " H3C O N NH CH3 H2N-CH2COOC2H5 N pirydyna Cl O Cl Ph Ph Synteza elenium: N Ph NH2 + H C6H5COCl Cl NH2 N O ZnCl2 Cl Cl Ph OH Ph Cl O NH2OH Cl NH N HCl Cl ClCH2COCl NH CH3 N OH N Cl Cl O N OH Cl Ph Ph Ph CH3NH2 NH CH3 N N CH3 NH + N Cl N Cl elenium zw. uboczny O Ph Ph 11 Leki anksjolityczne o innej budowie: O CH3 O Trimetozyna O N O CH3 O CH3 OH O CH3 HN Ipronal (Proksybarbital) CH2 O N O H O CH3 NH Doksepina CH3 p.depresyjny N Benzoktamina CH3 Leki przeciwdepresyjne TYMOLEPTYKI Leczenie stanów depresyjnych i psychoz maniakalnych - stan aktywnoÅ›ci neuronów adrenergicznych (noradrenaliny, dopaminy) - zahamowanie ukÅ‚adów serotoninergicznych (5-HT = Serotonina) Depresje: - endogenne (przemiany biochemiczne) - psychogenne i reaktywne Choroby afektywne jedno i dwubiegunowy przebieg Serotonina jest odpowiedzialna za poziom depresji COOH COOH HO NH2 NH2 N N H H Trp 5-HTP COOH HO 1. MAO NH2 2. DA NH2 N N N H H H 5-HIAA 5-HT (Serotonina) Tryptamina ( 5-hydroksytryptamina) MAO monoaminooksydaza Tymoleptyki leki przeciwdepresyjne: - inhibitory monoaminooksydazy IMAO - leki trójpierÅ›cieniowe (pochodne dibenzoazepiny, pochodne dibenzocykloheptadienu) IMAO: 12 - wzrost stężenia serotoniny - wzrost stężenia amin katecholowych (noradrenalina, dopamina) - pobudzenie receptorów OUN - dziaÅ‚anie uboczne (spadek ciÅ›nienia krwi) R1-NH-NH-R2 O O NH NH NH NIALAMID 50-100 mg N O NH NH Izokarboksazyd 10-30 mg N O CH3 Ph-CH2CH2-NH-NH-H Fenelzyna 15-30 mg IMAO pochodne fenylocyklopropyloaminy NH2 Tranylcypromina CH2 O N2CH-COOC2H5 NH2 COOC2H5 NH " przegr. Curtiusa O NH2 N3 IMAO + inne leki = niekorzystne interakcje IMAO + skÅ‚adniki bogate w indoloaminy np. sery pleÅ›niowe = gwaÅ‚towny przeÅ‚om ciÅ›nieniowy Poszukiwanie selektywnych IMAO. Próby stosowania IMAO-A (moklobemid) IMAO-B (seleglina) O Moklobemid Cl O N NH Leki przeciwdepresyjne o budowie trójpierÅ›cieniowej. DziaÅ‚anie p.depresyjne z lekami anksjolitycznymi. 13 S S N R R Z Z N R R Z Z dibenzocykloheptatrieny dibenzoazepiny X N R R X=S,C,O,N Z Z dibenzocykloheptadieny analogi H3C CH3 N R R Z Z dihydroakrydyny dibenzocykloheksadieny Charakterystyka wybranych leków przeciwdepresyjnych: Z X C10 C11 X C10 C11 Z grupa Imipramina (Totranil) N -CH2-CH2- -CH2-CH2-CH2-N-(CH3)2 A Desipramina N -CH2-CH2- -CH2-CH2-CH2-N-CH3 B Opipramol (Insidon) N -CH=CH- -H2C-H2C-H2C N N CH2-CH2-OH C Amitryptylina C -CH2-CH2- =CH-CH2-CH2-N-(CH3)2 C Nortryptylina C -CH2-CH2- =CH-CH2-CH2-N-CH3 B Pirotryptylina C -CH2-CH2- -CH2-CH2-CH2-N-CH3 B Grupy: A Tymoleptyki o dziaÅ‚aniu podwójnym (Imipramina) B przewaga dziaÅ‚ania pobudzajÄ…cego i wzmacniajÄ…cego napÄ™d psychoruchowy C tymoleptyki o przewadze dziaÅ‚ania znoszÄ…cego uczucie lÄ™ku i napiÄ™cia psychicznego (amitryptylina) PodziaÅ‚ tymoleptyków: - poprawiajÄ… nastrój i usuwajÄ… poczucie lÄ™ku - dziaÅ‚ajÄ… na napÄ™d chorego Pochodne dibeznoazepiny i dibenzocykloheptadienu (Imipramina, amitryptylina) - hamowanie procesów wychwytywania amin przez neurony 14 - nasilenie receptorowych dziaÅ‚aÅ„ NA (5-HT, DA) Dawka NA 5-HT DA SED NAP (mg) Imipramina A + ++ (+) + + 50-150 Desimipramina B +++ + + 0 ++ 50-100 Opipramol C + + (+) ++ 0 50-300 Amitryptylina C + ++ + ++ + 50-150 Nortryptylina B ++ + ++ 0 ++ 25-50 Pirotryptylina B +++ + + 0 ++ 25-70 (+), +, ++, +++ - wzrost siÅ‚y dziaÅ‚ania NA noradrenalina 5-HT serotonina DA dopamina SED dziaÅ‚anie uspokajajÄ…ce NAP wpÅ‚yw na napÄ™d psychoruchowy Synteza imipraminy: Cl KOH red, SnCl2 EtOH NO2 " O2N NO2 H2N NH2 Na, red Cl(CH2)3N(CH3)2 NaNH2 " N N H CH3 H2N NH2 N CH3 Synteza amitryptyliny O O O Ph-CH2-COOH HI O O P OH O H3PO4/P2O5 cyklizacja BrMg(CH2)N(CH3)2 -H2O CH3 CH3 HO N N CH3 CH3 15 ZwiÄ…zki 4-pierÅ›cieniowe: N N H3C Mianseryna NA 5-HT DA SED NAP ++ (+) 0 ++ 0 Sole litowe: - leczenie Å‚agodnych stanów maniakalnych - leczenie 2-fazowych psychoz maniakalno-depresyjnych - zapobieganie nawrotom faz maniakalnych - korzystny wpÅ‚yw w plÄ…sawicy LiCO3 CH3COOH DziaÅ‚ania niepożądane: - senność, niezdarność ruchowa, zaburzenia czynnoÅ›ci ukÅ‚adu autonomicznego, rytmu serca - spadek ciÅ›nienia tÄ™tniczego Leki przeciwdepresyjne o różnej budowie: O O NH N CH3 Nomifenzyna Wiloksazyna (Vivalan) - dz. silnie pobudzajÄ…co -silnie i wybiórczo hamuje wychwytywanie NA (150 - badania kliniczne 300 mg) Cl H N N N N N O Trazodon - dziaÅ‚anie p. depresyjne + p. lÄ™kowe Nomifenzyna: Wykazuje wpÅ‚yw na wychwyt NA i, co różni jÄ… od typowych leków p. depresyjnych, na wychwyt DA. Dopiero w dużych dawkach dziaÅ‚a na ukÅ‚ad serotoninergiczny i cholinerginczy. DziaÅ‚anie dopaminergiczne sprawia, że jest przydatna w leczeniu choroby Parkinsona. Dla selektywnego hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny zastosowano: 16 H N NH CH3 H NC O NC O CH3 H N O CH3 O F Cl Cl F Citalopram Sertralina Paroksetyna F3C F3C N O O NH2 O CH3 NH CH3 Fluoksetyna Fluwoksamina CH3 H3C N Et OH O N Et NH2 H3C O Milnabipran Wenlafaksyna NEUROLEPTYKI - hamujÄ… uwalnianie amin biogennych (NA, DA) - blokujÄ… receptory DA i Ä… - NA ergiczne Zróżnicowane powinowactwo do neuroprzekazników - terapia schizofrenii; psychozy maniakalno-depresyjnej (faza maniakalna) -> silne pobudzenie, agresja - Alkaloidy rauwolfii (rezerpina i pochodne) - Pochodne heksahydrobenzochinolizyny - Pochodne 3-pierÅ›cieniowe fenatiazyny, azafenotiazyny - Pochodne fluorobutyrofenonu 17 S S 1. NaNH2 S, J NH 2. R2Cl R1 " N R1 N R1 H CH3 Neuroleptyki 3-pierÅ›cieniowe Pochodne fenotiazyny i azafenotiazyny DziaÅ‚anie neuroleptyczne (Nzasadowy, (CH2)3), dÅ‚ugość Å‚aÅ„cucha R co najmniej 3 wÄ™gle DziaÅ‚anie p.histaminowe gdy Å‚aÅ„cuch jest krótki Wzrost siÅ‚y dziaÅ‚ania neuroleptycznego HWybrane pochodne fenotiazyny: Promazyny R1 R2 Promazyna -H -CH2CH2CH2N-(CH3)2 Chloropromazyna -Cl -CH2CH2CH2N-(CH3)2 Triflupromazyna -CF3 -CH2CH2CH2N-(CH3)2 Acetylpromazyna -CO-CH3 -CH2CH2CH2N-(CH3)2 Lewomepromazyna -O-CH3 -CH2-CH-(CH3)-CH2-N-(CH3)2 Meprazyny Metiomeprazyna -SCH3 -CH2-CH-(CH3)-CH2-N-(CH3)2 Rydazyny Tiorydazyna -SCH3 R N H3C Pekazyny Pekazyna -H R N H3C Perazyny -H2C-H2C-H2C N N CH3 Prochlorperazyna -Cl 18 -H2C-H2C-H2C N N CH3 Trifluperazyna -CF3 Fenazyny -H2C-H2C-H2C N N CH2-CH2-OH Perfenazyna -Cl -H2C-H2C-H2C N N CH2-CH2-OH Flufenazyna -CF3 Pochodne tioksantenu o dziaÅ‚aniu neuroleptycznym: S R1 R2 N R3 Br SH S S PCl5 + -HBr COOH CO2H O CH3 S Mg N S POCl3 Br CH3 -H2O R1 R1 HO CH3 Protiksen CH3 N N CH3 CH3 R1 R2 R3 Chlorprotiksen -Cl -CH3 -CH2-CH2CH Pipamperon stosowany u dzieci Neuroleptyki pochodne indolu: Pochodne benzamidu: 19 WykazujÄ… wybiórczy antagonizm w stosunku do receptorów D2 oraz wzglÄ™dnie maÅ‚e powinowactwo do innych receptorów w OUN LEKI O DZIAAANIU STYMULUJCYM OUN Preparaty te pobudzajÄ… czynnoÅ›ci różnych obszarów o.u.n. zwiÄ™kszajÄ…c aktywność struktur neuronalnych. Aktywacja ta powoduje zwiÄ™kszonÄ… zdolność koncentracji myÅ›li, poprawia wydolność umysÅ‚owÄ…, także w sensie zwiÄ™kszenia możliwoÅ›ci kojarzenia i zapamiÄ™tywania. Wzmożenie aktywnoÅ›ci mózgu może być wynikiem stymulacji uwolnienia niektórych neuroprzekazników o.u.n. Stanowi to podstawÄ™ psychoenergizujÄ…cego (psychotonicznego) dziaÅ‚ania jednej z grup leków stymulujÄ…cych o.u.n., okreÅ›lanych mianem psychoanaleptyków. ZwiÄ™kszenie uwalniania neuroprzekazników wpÅ‚ywa na oÅ›rodek Å‚aknienia w o.u.n. powodujÄ…c uczucie sytoÅ›ci, towarzyszy mu nasilenie procesów katabolicznych. Efekty te wykorzystywane sÄ… w czasie odchudzania (leki anorektyczne). DziaÅ‚anie stymulujÄ…ce o.u.n. można osiÄ…gnąć również poprzez wpÅ‚yw na metabolizm komórek nerwowych i nasilenie zużycia glukozy. Poprawienie metabolizmu (dziaÅ‚anie nootropowe) może być szczególnie przydatne w leczeniu zaburzeÅ„ pojawiajÄ…cych siÄ™ w procesie starzenia, w starczych pierwotnych i wtórnych zespoÅ‚ach otÄ™pieniowych. PomocniczÄ… rolÄ™ w tych przypadkach odgrywajÄ… leki poprawiajÄ…ce ukrwienie mózgu, głównie rozszerzajÄ…ce naczynia mózgowe. Biochemiczne mechanizmy dziaÅ‚ania leków stymulujÄ…cych o.u.n. sÄ… zróżnicowane. Nie można w sposób jednoznaczny dokonać podziaÅ‚u farmakologicznego tej grupy leków, również ze wzglÄ™du na fakt, że sÄ… one czÄ™sto obdarzone innymi dziaÅ‚aniami, np. pobudzajÄ… oddychanie, stymulujÄ… ukÅ‚ad autonomiczny, wykazujÄ… dziaÅ‚anie przeciwhistaminowe, spazmolityczne i inne. Stanowi to podstawÄ™ do ich wykorzystywania leczniczego również w zaburzeniach obwodowego ukÅ‚adu nerwowego czy chorobach narzÄ…dowych. Tylko niektóre ze stosowanych leków dadzÄ… siÄ™ zakwalifikować do okreÅ›lonej grupy chemicznej, wiÄ™kszość wykazuje zróżnicowanÄ… strukturÄ™, dlatego nie można dokonać również peÅ‚nego podziaÅ‚u chemicznego leków stymulujÄ…cych o.u.n. Amfetamina: CH3 NH2 Amfetamina w formie prawoskrÄ™tnej {Synatan, Dexamphetamine) wykazuje 2-krotnie wyższÄ… aktywność oÅ›rodkowÄ… niż jej lewoskrÄ™tny enancjomer (Levamphetamine). Amfetamina stosowana jest najczęściej w postaci soli z kwasami nieorganicznymi: siarkowym (Benzedrine, Psychoton) lub fosforowym (Actemin, Aktedron). Mechanizm psychostymulujÄ…cego dziaÅ‚ania amfetaminy, podobnie jak i innych leków tej grupy, polega na nasilaniu uwalniania dopaminy i noradrenaliny z neuronalnych magazynów o.u.n., także hamowania wychwytu zwrotnego tych amin ze szczeliny synaptycznej. 20 DziaÅ‚anie i zastosowanie zbliżone do amfetaminy ma jej N-metylowa pochodna METAMFETAMINA (metamphetaminum, Pervitin, Desoxyn) stosowana w postaci chlorowodorku, bliski analog lewoskrÄ™tnej odmiany efedryny o identycznej konfiguracji przy chiralnych atomach wÄ™gla. Analogiem amfetaminy, w którym grupa aminowa znajduje siÄ™ w ukÅ‚adzie piperydyny, a w Å‚aÅ„cuchu alkilowym zostaÅ‚o podstawione ugrupowanie estrowe, jest METYLFENIDAT (methylphenidatum, Ritalin) sÅ‚uży do wyprowadzania z narkozy. Fendimetrazyna jest dość bliskim, cyklicznym analogiem efedryny, a fenmetrazyna norefedryny. W poÅ‚Ä…czeniu z odpowiedniÄ… dietÄ… leki te stosowane sÄ… w leczeniu otyÅ‚oÅ›ci. LEKI POPRAWIAJCE METABOLIZM KOMÓREK OUN DziaÅ‚anie nootropowe leki nootropowe usprawniajÄ… przemiany metaboliczne zachodzÄ…ce w komórce nerwowej, głównie procesów przemiany wÄ™glowodanów, zwiÄ™kszajÄ… stężenie glukozy i mleczanów, przyspieszajÄ… przemiany wysokoenergetyczne fosfolipidów. amin kwasu pirolidyn-2-ono-octowego LEKI DZIAAAJCE NA UKAAD KRÅ»ENIA 1. Leki nasercowe niewydolność krążenia pochodzenia sercowego 2. Leki przeciwarytmiczne (antiarythmica) 3. Leki stosowane w chorobach naczyÅ„ wieÅ„cowych choroba niedokrwienna serca 4. Leki obniżajÄ…ce ciÅ›nienie tÄ™tnicze krwi (antihypertonica) 5. Leki podwyższajÄ…ce ciÅ›nienie tÄ™tnicze krwi (antihypotonica) 6. Leki obniżajÄ…ce poziom lipidów we krwi (leki hipolipemiczne) 7. Leki wpÅ‚ywajÄ…ce na krzepliwość krwi 8. Leki krwiozastÄ™pcze 21 NASERCOWE i ANTYARYTMICZNE DziaÅ‚ajÄ… bezpoÅ›rednio na miÄ™sieÅ„ sercowy (np. glikozydy nasercowe) Korekcja zaburzeÅ„ rytmu serca -> ukÅ‚ad wegetatywny serca Aktywność biaÅ‚ek kurczliwych (zależy od poziomu Ca2+) WiÄ…zanie jonów Ca2+ Z tropominÄ… C w filamentach aktyny WiÄ…zanie aktyny i miozyny Hydroliza ATP Energia chemiczna Energia mechaniczna LEKI NASERCOWE Ostra lub przewlekÅ‚a niewydolność krążenia pochodzenia sercowego. Niedostateczna siÅ‚a skurczu mięśnia sercowego: - niepeÅ‚ne skurcze - niezupeÅ‚ne opróżnienie komór serca - zmniejszenie pojemnoÅ›ci minutowej serca - gorsze zaopatrzenie tkanek w krew tÄ™tniczÄ… Leki dziaÅ‚ajÄ…ce inotropowo (+) - glikozydy nasercowe - pochodne metyloksantyn (teofilina, kofeina) - zwiÄ…zki energiodajne (glukoza, glukagon, aspargina, heptaminol) Glikozydy: - naparstnicy - strofantusa - cebuli morskiej - miÅ‚ka wiosennego - konwalii Mechanizm dziaÅ‚ania leków nasercowych: - procesy bioelektryczne bÅ‚ony komórkowej - przemiany enzymatyczne - transport jonów Na+, Ca2+, (K+, Mg2+) - istnienie kanałów Ca2+ - magazynowanie i uwalnianie Ca2+ w komórce - interakcje z biaÅ‚kami regulacyjnymi Rodzaje dziaÅ‚ania na czynność serca: - chromotropowe (+)(-) = przyspieszenie (+), zwolnienie (-) czynnoÅ›ci serca 22 - dromotropowe (+)(-) = przyspieszenie (+), zwolnienie (-) przewodnictwa - tonotropowe (+)(-) = wzrost (+), zmniejszenie (-) napiÄ™cia mięśnia - inotropowe (+)(-) = wzrost (+), zmniejszenie (-) siÅ‚y skurczu mięśni - batmotropowe (+)(-) = wzrost (+), zmniejszenie (-) pobudliwoÅ›ci oÅ›rodków bodzcotwórczych serca Zmiany potencjałów czynnoÅ›ciowych komórek mięśnia sercowego (wÄ™zeÅ‚ zatokowy, miÄ™sieÅ„ przedsionkowy, wÄ™zeÅ‚ i pÄ™czek przedsionkowo-komorowy, włókna Purkiniego, miÄ™sieÅ„ komorowy) Depolaryzacja bÅ‚ony komórkowej Na+ uwalnianie Ca2+ Interakcje z biaÅ‚kami skurcz pompa Ca rozkurcz Glikozydy bufadienolidowe: Bufadienolid (steroid C24) Glukoscillaren A R= Ramnoza Glukoza Glukoza Scillaren A R= Ramnoza Glukoza Proscillarydyna R= Ramnoza Gdy pierÅ›cien laktonowy jest 5-czÅ‚onowy wtedy mamy kardenolid (steroid C23) NiezbÄ™dne dla aktywnoÅ›ci nasercowej: UkÅ‚ad steroidow ; 17² 0 nienasycny ukÅ‚ad laktonu ZÅ‚Ä…cza pierÅ›cieni: A/B -cis B/C trans C/D cis Glikozyd nasercowy (hydroliza enzym, hydroliza H+) Genina + reszty cukrowe Genina = aglikon bez reszt cukrowych Wytwarzanie glikozydów nasercowych: - izolacja z produktów naturalnych - transformacja produktów naturalnych Folium Digitalis lanotae = 0.6% - zwiÄ…zki kardenolidowe, lanotazyd = 0.11%, balast 99,4% (saponiny, flawonoidy, garbniki Folium Digitalis purpureae = 0.3% glikozydy kardenolidowe (kompleks glikozydów pierwotnych i wtórnych) 23 Metody izolacji glikozydów kardenolidowych: (NiebiezpieczeÅ„stwo hydrolizy labilnych zwiÄ…zków aktywnych form.) - ekstrakcja (H2O, aq. ROH) - maceracja na zimno (t.p. 1-24h) - Dalsze oczyszczanie wyciÄ…gów i ekstraktów " wytrÄ…canie substancji balastowych " adsorpcja z użyciem kolumn np. poliamidowych - Ekstrakcja rozpuszczalnikami organicznymi " RozdziaÅ‚ chromatograficzny " Ekstrakcja przeciwprÄ…dowa Glikozydy naparstnicy stosowane jako leki: O R1 O CH3 CH3 R2 OH R3 O Dawka dobowa LD50 R1 R2 R3 [mg] [mg/kg] Glikozyd Aglikon Lanatozyd A digitoksygenina - - 0.36 2x digitoksoza + Lanatozyd B gitoksygenina - OH 0.39 acetylodigitoksoza + glukoza Lanatozyd C digitoksygenina OH - 1.5;0.5 0.23 Purpurea Glikozyd A digitoksygenina - - 0.47 digitoksoza 3x + glukoza Glikozyd B gitoksygenina - OH 0.55 Acetylodigitoksyna digitoksygenina - - Acetylogitoksyna gitoksygenina - OH 0.5-1 2x digitoksyna + acetylodigitoksyna Acetylodigoksyna digitoksygenina OH - 0.1-0.2 Digitoksyna digitoksygenina - - 1.5 0.33 Gitoksyna gitoksygenina - OH 0.25 0.4 3x digitoksyna Digitoksyna digitoksygenina OH - Inne glikozydy kardenolidowe 24 O O R3 CH3 R1 R2 R4 OH R6 O R5 Strofantus Gratus Glikozyd Aglikon R1 R2 R3 R4 R5 R6 LD50 Dawka Adonitoksyna Adonitoksygenina - CHO - OH - ramnoza 0.19 cymanoza + k-strofantozyd strofantydyna - CHO - - OH 2xglukoza 0.19 Cymaryna strofantydyna - CHO - - OH cymanoza 0.13 konwalotoksygenin ramnoza + Konwalozyd a - CHO - - OH glukoza 0.22 konwalotoksyn konwalotoksygenin a a - CHO - - OH ramnoza 0.08 G-strofantozyd oubagenina OH CH2OH OH - OH ramnoza 0.120.25-0.35 Oubaina oubagenina OH CH2OH OH - OH ramnoza 0.23 Glikozydy bufadienolidowe: - Scilla martina, Helleborus niger - wydzieliny skóry ropuch (Bufo b.) Leki stosowane w zaburzeniach krążenia wieÅ„cowego I OH O I Et O Benziodaron Jod zwiÄ™ksza aktywność farmakologicznÄ… - 100 x silniej niż kelina rozszerza naczynia wieÅ„cowe - 2.5-krotnie zwiÄ™ksza przepÅ‚yw krwi - powoli wchÅ‚ania siÄ™ z przewodu pokarmowego - maÅ‚o toksyczny (nie obniża ciÅ›nienia krwi) O O O CH3 Kelina: - rozszerza naczynia wieÅ„cowe - dziaÅ‚a spazmolitycznie (oskrzela, przewód pokarmowy, drogi moczowe) - trudno siÄ™ wchÅ‚ania (dziaÅ‚a powoli) - dziaÅ‚ania niepożądane (zawroty gÅ‚owy, nudnoÅ›ci) Amiodaron (Cordarone) 25 - lepiej rozpuszcza siÄ™ w wodzie - szybsze wchÅ‚anianie z przewodu pokarmowego - skuteczny także w terapii niemiarowoÅ›ci przedsionkowej - wielostronne dziaÅ‚anie na ukÅ‚ad krwionoÅ›ny - bardzo powolne wchÅ‚anianie (t1/2=30 dni) - dawki 100-150 mg x2, - dziaÅ‚anie p.arytmiczne Synteza: Leki o różnej budowie: Heksobendyna: OCH3 O H3C OCH3 N O OCH3 * 2 HCl OCH3 N O H3C OCH3 O OCH3 - rozszerza naczynia wieÅ„cowe - wyraznie zwiÄ™ksza przepÅ‚yw krwi (naczynia wieÅ„cowe i mózgowe) - nie wpÅ‚ywa na czÄ™stość i czynność serca - nie dziaÅ‚a na krążenie obwodowe 26 Dilazep analog heksobendyny OCH3 O OCH3 O N OCH3 N * 2 HCl OCH3 O OCH3 O OCH3 - hamuje przemianÄ™ adenozyny w inozynÄ™ - zwiÄ™ksza przepÅ‚yw krwi przez naczynia wieÅ„cowe - uÅ‚atwia wykorzystanie tlenu - nie podnosi ciÅ›nienia tÄ™tniczego krwi Nifedypina (Adalat, Cordafen, Corinfar) - hamuje dopÅ‚yw Ca2+ do mięśnia sercowego - zmniejsza kurczliwość (serca, naczyÅ„ wieÅ„cowych) - zmniejsza zapotrzebowanie serca na tlen - poprzez rozszerzenie naczyÅ„ wieÅ„cowych zmniejsza dopÅ‚yw tlenu - poprawia bilans energetyczny pracy serca - szybki efekt dziaÅ‚ania " bÅ‚ona Å›luzowa jamy ustnej -> 2-3 min " 10-20 min po przeÅ‚kniÄ™ciu -> 1h wchÅ‚anianie z przewodu pokarmowego Zastosowanie: - ostre napady dusznicy bolesnej - przewlekÅ‚a niewydolność wieÅ„cowa - stany pozawaÅ‚owe Dawka = 80-120 mg/dobÄ™ Synteza: Synteza Dilazepu: 27 Cl(CH )3-Br 2 HO NH NH N N OH Et3N HO OH OMe MeO OMe OMe N N O MeO OMe O O O OMe Cl MeO OMe O Leki blokujÄ…ce kanaÅ‚y wapniowe: Jony Ca2+ - niezbÄ™dne do wywoÅ‚ywania skurczu komórek kurczliwych. Powstawanie potencjałów czynnoÅ›ciowych w ukÅ‚adzie przewodzÄ…cym serca Pochodne 1,4-dihydropirydyny: H3C CO2R1 N Y CO2R2 X X R1 R2 Y Nifedypina 2-NO2 Me Me choroba niedokrwienna serca Me N -H2C Me Bn Nikardypina 3-NO2 Me choroba niedokrwienna serca Niludypina 3-NO2 (CH2)2OC3H7 (CH2)OC3H7 choroba niedokrwienna serca Nimodypina 3-NO2 -CH(CH3)2 (CH2)OCH3 silnie rozszerza naczynia mózgowe Nitredypina 3-NO2 Me Et choroba niedokrwienna serca Amlodypina 2-Cl Me Et CH2O(C2H4)-NH2 choroba niedokrwienna serca Synteza Amlodypiny: H3C O O O OMe Cl MeO Cl O OEt O AcOH + H3C + O piperydyna O O N3 NH4OAc EtOH O O CH3 CH3 MeO H2, 5% Pd/CaCO3 MeO N N EtO EtO N3 NH2 Cl Cl O O O O 28 Nitrogliceryna: O NO2 O NO2 O NO2 Może być stosowana drogÄ… wziewnÄ…, doustnÄ… a także przez skórÄ™ Molsydomina: - hamuje powstawanie napadów dusznicy bolesnej - silnie rozszerza naczynia żylne - zmniejsza zużycie tlenu przez serce - dziaÅ‚anie podobne do azotanów (donor grupy NO) - doustnie lub podjÄ™zykowo 1-4 mg/8h Synteza: Bicordin (Gapikomina) N N NH - rozszerza naczynia wieÅ„cowe - zwiÄ™ksza przepÅ‚yw wieÅ„cowy (o 40%) - Å‚atwo siÄ™ wchÅ‚ania z przewodu pokarmowego (stosowany jako sól z kwasami org.) 29 COOEt COOH CONH2 CN CH2NH2 EtOH P2O5 NH3 H2/Ni + H N N N N N N N -NH3 1. kondensacja + 2. H NH Leki sympatolityczne o dziaÅ‚aniu hipotensyjnym: - hamujÄ… wytwarzanie noradrenaliny - bezpoÅ›rednio unieczynniajÄ… receptory na dziaÅ‚anie amin katecholowych (przy nadciÅ›nieniu roÅ›nie wrażliwość receptorów na endogenne aminy katecholowe) - wpÅ‚ywajÄ… na pozazwojowe neurony adrenergiczne Rezerpina i inne alkaloidy Rauwolfia serpentine Pochodne guanidyny (guanetydyna), debryzochina, guanoksan, guanoklor, bretylium (sole H2SO4, HCl) DziaÅ‚anie dÅ‚ugotrwaÅ‚e, ale zróżnicowane (sÅ‚abe wchÅ‚anianie z przewodu pokarmowego) Dawka 25-50 mg (guanetydyna) ANTIHYPERTONICA Leki blokujÄ…ce zwoje ukÅ‚adu współczulnego i przywspółczulnego - sole zasad mono lub bisamoniowych, analogi strukturalne acetylocholiny - sole amin II rz. i III rz. DziaÅ‚anie: zmniejszajÄ… wrażliwość zwojów nerwowych, zakłócajÄ… specyficznÄ… czynność zwojów nerwowych (przerywanie procesów przewodzenia bodzców) UkÅ‚ad guanidynowy zapewnia polarność czÄ…steczek Pentametonium: (CH3)3-N(+)-(CH2)5-N(+)-(CH3)3 * 2Br(-) Heksametonium: (CH3)3-N(+)-(CH2)6-N(+)-(CH3)3 * 2Br(-) - dziaÅ‚ajÄ… bardzo szybko i gwaÅ‚townie w stanach nagÅ‚ych, przy ciężkich postaciach nadciÅ›nienia, przy zabiegach chirurgicznych UkÅ‚ad RENINA ANGIOTENSYNA ALDOSTERON (RAA): - centralna rola w regulacji napiÄ™cia Å›cian naczyÅ„ krwionoÅ›nych - centralna rola w zatrzymywaniu jonów Na+ w ustroju 30 DziaÅ‚anie na OUN nasilenie uwalniania amin katecholowych Angiotensyna (II) skurcz mięśni gÅ‚adkich ACE naczyÅ„ krwionoÅ›nych sygnaÅ‚ Angiotensyna (I) nasilenie wydzielania uwalniania reniny aldosteronu renina wzrost ciÅ›nienia tÄ™tniczego krwi retencja Na i H2O angiotensynogen wzrost objÄ™toÅ›ci pÅ‚ynów krążących Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) Angiotensynogen Glikoproteina H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-Cukier Renina Angiotensyna (I) H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-OH ACE Angiotensyna (II) H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH angiotensynaza Angiotensyna (III) H-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH Inhibitory reniny potencjalne Å›rodki obiżajÄ…ce ciÅ›nienie krwi: - skÅ‚adniki jadu grzechotnika brazylijskiego (9 oligopeptydów) - BPP5 silny inhibitor ACE (teprotyd) Angiotensyna II powinna siÄ™ utrzymywać w organizmie na okreÅ›lonym poziomie. Można uzyskiwać analog angiotensyny II H-Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH Jest to antagonista naturalnego hormonu 31 Saralasin (Saralazyna) specyficzny antagonista Angiotensyny II H N O NH O N N H O O O Gly-Trp-Pro-OH N N H COOH BPP5 Modyfikacja struktury BPP5 - synteza analogów - poznawanie wÅ‚aÅ›ciwoÅ›ci i budowy ACE - projektowanie inhibitorów ACE Enzym konwertujÄ…cy angiotensynÄ™ (ACE) = proteaza w centrum aktywnym jon Zn (metaloproteaza) Efektywny inhibitor ACE - w C-koÅ„cowej pozycji reszta proliny lub jej analog - obecność ugrupowaÅ„ (struktur) zdolnuych do wiÄ…zania (chelatowania) jonów Zn IC50 stężenie [µmol] inhibitora przy którym szybkość reakcji ulega zahamowaniu o 50% IC50 [µmol] O Pro HO O 330 O CH3 Pro HO O 22 O Pro HO CH3 4,90 HS Pro O 0,20 CH3 HS Pro O 0,023 (Captopril) OH- 32 Synteza Captoprilu: H3C H3C H3C SOCl2 H H H sól L-Pro H3C S H3C S H3C S O COOH Cl NaOH/THF -Ph-CH2-N-(CH3)2 O H3C O O O N H3C HOOC H HS O 2% NH3/MeOH H3C N HOOC Zespół Squibb otrzymaÅ‚ mieszaninÄ™ diastereoizomerów Captoprilu. RozdziaÅ‚ za pomocÄ… soli z DCHA. PodziaÅ‚ inhibitorów ACE: - pochodne merkaptoacylowe (Captopril) - pochodne [S]-homofenyloalaniny (Enalapril, Cilazapril, Chinapril, Lisinopril, Ramipril) O NaCNBH3, H20 H3C COOH CH3 COOH N N H2N COOH NH COOH + O O rozdziaÅ‚ diastereoizomerów enalapril na żywicy NHBoc NHBoc HN + DCC, Et3N HOOC N OH H2N ZHN O BnO2C H2, Pd/C, AcOH, EtOH + O O CO2Bn OH- NaCNBH3 NHBoc HOOC N NH chinapril O CO2Bn Losartan (lek z grupy ksantanów) blokuje miejsca receptorowe podatne na dziaÅ‚anie angiotensyny II Ä…-metylodopa (Aldomet) 33 Inny mechanizm dziaÅ‚ania niż pochodne guanetydyny - hamowanie czynnoÅ›ci enzymu DOPA dekarboksylazy - zahamowanie wytwarzania noradrenaliny -> dziaÅ‚anie hipotensyjne Ä…-metylodopa Ä…-metylodopamina metylonoradrenalina (konkurent NA, efekt hipotensyjny) DziaÅ‚a depresyjnie na OUN (hamowanie hydroksylazy tryptofanu co zakłóca syntezÄ™ serotoniny) Skuteczna i stosowana w skojarzeniu z diuretykami. MaÅ‚o toksyczna. Max. Dawka dobowa 2 g. DziaÅ‚anie max. po 5-8h. LEKI ZMNIEJSZAJCE STÅ»ENIE LIPIDÓW WE KRWI (Leki przeciwmiażdżycowe) Miażdżyca: - gromadzenie w bÅ‚onie wewnÄ™trznej tÄ™tnic: lipidów, metabolitów wÄ™glowodorów - nadmierne tworzenie tkanki Å‚Ä…cznej włóknistej - odkÅ‚adanie siÄ™ soli wapniowych - niekorzystne zmiany w bÅ‚onie Å›rodkowej tÄ™tnic (owrzodzenia, krwotoki Å›ródÅ›cienne, odkÅ‚adanie siÄ™ włóknika) powoduje to zwężenie lub zamkniÄ™cie Å›wiatÅ‚a tÄ™tnic (naczynia sercowe, naczynia mózgowe) Patogeneza jest bardzo zÅ‚ożona Czynniki sprzyjajÄ…ce: - zaburzenia krzepliwoÅ›ci krwi - zaburzenia metabolizmu lipidów - zmiany metabolizmu w Å›cianie tÄ™tnic - nadciÅ›nienie tÄ™tnicze - hiperglikemia - nikotynizm - otyÅ‚ość - zmniejszona aktywność ruchowa i fizyczna - stres, negatywne czynniki psychospoÅ‚eczne DominujÄ…ca rola 3 patogenów: - nadmierne stężenie cholesterolu i trójglicerydów w surowicy krwi - nadciÅ›nienie tÄ™tnicze - palenie tytoniu Niekorzystne zmiany w skÅ‚adzie i proporcjach lipoprotein LDL lipoproteiny o maÅ‚ej gÄ™stoÅ›ci (²-lipoproteiny) HDL lipoproteiny o dużej gÄ™stoÅ›ci (Ä…-lipoproteiny) VLDL = very low density lipoproteins IDL = intermediate density lipoproteins GÄ™stość lipoprotein = stosunek [lipidów] : [biaÅ‚ek] 34 Korelacja pomiÄ™dzy wzrostem stężenia choresterolu i lipoprotein miażdżycotwórczych (VLDL, LDL) a rozwojem zmian miażdżycowych. Hiperlipoproteinemia (5 typów) II uwarunkowany genetycznie IV charakter wtórny Frakcja lipoprotein HDL neutralny czynnik przeciwmiażdżycowy. Aatwo przenika przez Å›ciany naczyÅ„ wÅ‚osowatych. Bierze udziaÅ‚ w transporcie zwrotnym cholesterolu z komórek Å›cian naczyniowych do wÄ…troby Kobiety (LDL + VLDL)/HDL ~ 2.0 Mężczyzni (LDL + VLDL)/HDL ~ 3.3 W Polsce 40% zapotrzebowania energetycznego do tÅ‚uszcze zwierzÄ™ce (wysoka zawartość nasyconych kwasów tÅ‚uszczowych). Powoduje to wysokie stężenie cholesterolu i duża zapadalność na miażdżycÄ™ i choroby niedokrwienne serca. Zalecane sÄ… oleje roÅ›linne. Podgrzewanie olejów jest niekorzystne, gdyż wydzielaja siÄ™ nadtlenki lipidowe. Leki przeciwmiażdżycowe: - zmniejszajÄ… stężenie lipidów przez zwiÄ…zanie substancji lipidowych lub przyspieszenie ich rozpadu - przyspieszenie wydalania lipidów z organizmu - zmniejszenie wchÅ‚aniania lipidów w przewodzie pokarmowym - hamujÄ… biosyntezÄ™ cholesterolu w wÄ…trobie Struktura chemiczna leków p.miażdżycowych: - kwas nikotynowy i pochodne - kwasy aryloksyalkanokarboksylowe i ich estry - żywice jonowymienne - sterole - zwiÄ…zki o różnej budowie OR OR OR COOH OR OR N OR kwas nikotynowy inozytol Ester kwasu nikotynowego z inozytolem to lek o nazwie HEXANICIT - hamowanie uwalniania kwasów tÅ‚uszczowych z tkanki tÅ‚uszczowej - hamowanie biosyntezy cholesterolu - przyspieszenie wydalania steroli obojÄ™tnych Estry: sÅ‚absze dziaÅ‚anie uboczne (zmiany dermatologiczne). Etofibrat ester klofibratu i kwasu nikotynowego Kwasy aryloksyalkanowe i ich estry CH3 R1 O COOR2 CH3 Zmniejszenie stężenia R1 R2 Cholesterolu triglicerydów kwas klofibrowy Cl- H- + + Klofibrat Cl- Et- 15-20% 30-40% 35 Klofibryd Cl- (CH3)2N-CO-(CH2)2 40%++ Etofibrat Cl- pirydyna-CO-O-(CH2)2 + ++ Metylklofenat Cl-Ph- Me- + ++ Bezafibrat Cl-Ph-CO-NH-(CH2)2 H- + ++ Mechanizm dziaÅ‚ania klofibratu i pochodnych: - hamowanie czynnoÅ›ci reduktazy hydroksymetyloglutarylowej koenzymu A (HMG-CoA) - hamowanie czynnoÅ›ci karboksylazy acetylokoenzymu A (AC-CoA) - hamowanie biosyntezy cholesterolu i szybkoÅ›ci biosyntezy kwasów tÅ‚uszczowych - przyspieszony rozpad lipoprotein - zmniejszenie transportu kwasów tÅ‚uszczowych z tkanek do wÄ…troby - zmniejszenie lepkoÅ›ci krwi - zwiÄ™kszenie aktywnoÅ›ci fibrynolitycznej SYMFIBRAT = pochodna estru kwasu klofibrowego o zwiÄ™kszonej sile dziaÅ‚ania hipolipemicznego CH3 O Cl O O CH3 CH3 O Cl O O CH3 Synteza klofibratu H3C CH3 H3C COOH CH3 Cl OH Cl O COOH HO Cl O COOEt CH3 + + CH3 EtOH/H Klofibrat i jego pochodne zmniejszajÄ… zawartość cholesterolu i triglicerydów w surowicy krwi. Esterazy hydrolizujÄ… estry do wolnego kwasu, a ten ma wysokie powinowactwo do albumin surowicy (okres półtrwania = 12h). Objawy toksyczne (arytmia, Å‚ysienie plackowate, nowotwory, zaburzenia w przewodzie pokarmowym) Leczenie dÅ‚ugotrwaÅ‚e: - sole kwasu klofibrowego (Al, Mg) - pochodne kwasu klofibrowego Klofibryd: - zmniejsza stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy krwi - dziaÅ‚anie żółciotwórcze - mniejsze dziaÅ‚anie uboczne (zaburzenia ukÅ‚adu pokarmowego) Metylklofenat: - czas półtrwania w surowicy krwi: 30-40 dni Bezafibrat: - 20-30x aktywniejszy niż klofibrat - mniejsze dawki = mniejsze dziaÅ‚anie uboczne Etofibrat: - szybko i dÅ‚ugotrwale zmniejsza stężenie cholesterolu i triglicerydów 36 - zmniejsza opory naczyniowe i rozszerza naczynia - zapobiega zlepianiu krwinek pÅ‚ytkowych - wzmaga mikrokrążenie - bardzo rzadko wywoÅ‚uje toksyczne objawy uboczne Rola pÅ‚ytek krwi w powstawaniu miażdżycy: - uszkodzenie Å›ródbÅ‚onka naczyÅ„ przyklejanie siÄ™ pÅ‚ytek krwi i ich aktywacja wyzwalanie siÄ™ z pÅ‚ytek krwi substancji typu PGDF (czynnik pÅ‚ytkowy wzrostu) wzmożone i uÅ‚atwione wnikanie lipoprotein do naczyÅ„ Nowe pochodne kwasu klofibrowego: O NH CH3 O O O F3C halofenat Cl Wymieniacze jonowe jako Å›rodki przeciwmiażdżycowe: - wiążą kwasy żółciowe w jelicie cienkim, co zapobiega wchÅ‚anianiu zwrotnemu kwasów żółciowych - usuwanie z organizmu kwasów żółciowych pociÄ…ga za sobÄ… przyspieszenie rozpadu cholesterolu w wÄ…trobie do kwasów żółciowych. Powoduje to zmniejszenie stężenia cholesterolu w surowicy krwi/ Cholestyramina kopolimer styrenu i diwinylobenzenu zawierajÄ…cy IV rz. grupy amoniowe. PowstajÄ… nierozpuszczalne kompleksy z kwasem żółciowym, wydalane z kaÅ‚em. Dawka doustnie 2- 4g (3x dziennie) Colestipol (Colestid) kopolimer dietylenotriaminy i 1-chloro-2,3-epoksypropanu anionit o wysokim stopniu usieciowania. Preparat równie nietoksyczny jak cholestyramina. Nie wchÅ‚ania siÄ™ z przewodu pokarmowego. Dawka 15-20 g dziennie. DziaÅ‚ania niepożądane zaburzenia wchÅ‚aniania witami, zaburzenia gastryczne) STEROLE Sitosterol roÅ›linny sterol o budowie zbliżonej do cholesterolu - hamuje wchÅ‚anianie cholesterolu z jelit (mechanizm konkurencyjny) - obniża wtórne stężenie LDL Gemfibrozil: CH3 CH3 O COOH H3C H3C - zmniejsza stężenie lipoprotein LDL i VLDL 37 - zwiÄ™ksza stężenie HDL- frakcji p.miażdzycowej - bardzo silnie wiąże siÄ™ z biaÅ‚kami krwi (95%) - dawka dobowa podobna do klofibratu 1-2.4g Acypimoks: O N HO N CH3 O - dziaÅ‚anie podobne do gemfibrozilu - skuteczny w mniejszych dawkach 0.5-0.75g - zmniejszenie stężęnia wolnych kwasów tÅ‚uszczowych (hamowanie lipolizy) - zastosowanie w terapii odmian hiperlipoproteinemii szczególnie sprzyjajÄ…cych rozwojowi miażdżycy. Inne leki: Lowastatyna: - inhibitor HMG-CoA. Selektywnie hamuje syntezÄ™ cholesterolu - terapia Å‚Ä…cznie z wymieniaczami jonowymi Izolacja z Aspergillus terreus oraz Monascus ruber. Półsyntetyczne pochodne. ANTYBIOTYKI Pod wzglÄ™dem budowy chemicznej antybiotyki można podzielić na: - ²-laktamowe - aminoglikozydowe - tetracyklinowe - makrolidowe - polipeptydowe - ansamycynowe - chinony i ich pochodne - antybiotyki o różnej budowie 38 Mechanizm dziaÅ‚ania: 1. Hamowanie syntezy kwasów nukleinowych 2. Hamowanie syntezy biaÅ‚ka 3. Zaburzenia funkcji bÅ‚on biologicznych 4. Zakłócenie syntezy skÅ‚adników Å›ciany komórkowej 5. Zakłócenie procesów energetycznych, oddechowych Mechanizm dziaÅ‚ania wiąże siÄ™ z miejscem uchwytu w komórce bakteryjnej, co jest istotne dla wzrostu i rozmnażania komórek. 1889 antybioza (Vuillemin) swoisty antagonizm miÄ™dzy mikroorganizmami polegajÄ…cy na wytwarzaniu przed jedne z nich produktów metabolizmu wywierajÄ…cych niekorzystny wpÅ‚yw na inne. 1897 Pasteur niektóre bakterie hamujÄ… rozwój laseczek wÄ…glika 1928-29 zahamowanie wzrostu hodowli gronkowców zakażonych pleÅ›niÄ… z rodzaju Penicillium (Penicylina) Antybiotyki substancje naturalne, najczęściej pochodzenia drobnoustrojowego oraz ich półsyntetyczne analogi, które oddziaÅ‚ywujÄ…c wybiórczo na struktury i procesy biologiczne hamujÄ… wzrost lub rozmnażanie komórek bakterii chorobotwórczych i innych drobnoustrojów (nie wywierajÄ…c dziaÅ‚ania na procesy życiowe w organizmie wyższym) DziaÅ‚anie: przeciwbakteryjne, przeciwgrzybiczne, przeciwnowotworowe Inne dziaÅ‚ania: przeciwwirusowe, przeciwrobacze, przeciwpierwotniakowe, immunosupresyjne, insektycydowe, herbicydowe Dany antybiotyk może być wytwarzany przez szczepy należące do różnych rodzajów drobnoustrojów. Szereg okreÅ›lonego rodzaju może wytwarzać kilka kilkanaÅ›cie antybiotyków. WiÄ™kszość znanych antybiotyków można podzielić na antybiotyki dziaÅ‚ajÄ…ce na bakterie Gram(+) i Gram(-) oraz na prÄ…tki kwasoodporne [nazwa pochodzi od uczonego o nazwisku Gram, który opracowaÅ‚ test barwny, w którym kolonie jednych bakterii dawaÅ‚y barwÄ™ (+) a inne nie dawaÅ‚y (-)] Gdy antybiotyki dziaÅ‚ajÄ… na G(+) i G(-) wtedy majÄ… szerokie spektrum dziaÅ‚ania. BIOSYNTEZA ANTYBIOTYKÓW I. metabolizm pierwotny - podstawowa przemiana materii. II. Metabolizm wtórny (charakterystyczny dla okreÅ›lonych organizmów) -> gatunek swoisty - specyficzne sprzÄ™ganie metabolitów pierwotnych antybiotyki Podstawowe elementy budowy antybiotyków (produkty metabolizmu) 1. Kwasy tÅ‚uszczowe 2. WÄ™glowodany 3. ZwiÄ…zki aromatyczne 4. Aminokwasy 5. Puryny i pirymidyny 1929 Fleming przeciwbakteryjne wÅ‚aÅ›ciwoÅ›ci pleÅ›ni Penicillium Chrysogenum 1940-45 intensywne badania nad izolacjÄ… i opracowaniem metody otrzymywania penicyliny G na skalÄ™ przemysÅ‚owÄ… 1959 totalna synteza Penicyliny G (1957 penicylina V) 1959 kwas 6-aminopenicylanowy 6-APA Antybiotyki ²-laktamowe 39 Penicyliny i cefalosporyny Penicyliny Å‚aÅ„cuch boczny + 6-APA. RdzeÅ„ ukÅ‚adu penicylin = 4-czÅ‚onowy ukÅ‚ad beta- laktamowy + 5-czÅ‚onowy pierÅ›cieÅ„ tiazolidynowy Penicylina: - antybiotyk beta-laktamowy - naturalny (biosynteza i wieloetapowa fermentacja) - półsyntetyczny acylowanie 6-APA Penicyliny naturalne Nazwa pospolita Nazwa chemiczna R= Å‚aÅ„cuch boczny Penicylina F Pen. "2 pentylowa H3C CH2- Pen. Dihydro F n- amylowa H3C CH2- K n-heptylowa G Benzylowa Ph-CH2- X p-hyroksybenzylowa p-OH-Ph-CH2- N D-4-amino-4- karboksybutylo V (sterowana synteza biologiczna, fenoksymetylowa Ph-O-CH2- kwasem fenoksyoctowym) Ph O CH- R Powszechnie i szeroko stosowane: Penicylina G, V i jej analogi: R= Me, Et, Ph Charakterystyka antybiotyku: - aktywność przeciwbakteryjna (dawka przy której nastÄ™puje zahamowanie wzrostu bakterii) - spektrum dziaÅ‚ania p.bakteryjnego [G(+),G(-)] - trwaÅ‚ość w Å›rodowisku kwasowym - wrażliwość na dziaÅ‚anie ²-laktamaz bakteryjnych Penicyliny naturalne: - duża aktywność p.bakteryjna - dziaÅ‚anie p.bakteryjne wobec G(+) wÄ…ski zakres dziaÅ‚ania - duża wrażliwość na dziaÅ‚anie ²-laktamaz - nietrwaÅ‚ość w Å›rodowisku kwasowym (penicylina G) konieczność iniekcji - trwaÅ‚ość w Å›rodowisku kwasowym (penicylina V i analogi) per os 40 Degradacja penicylin COOH O S CH3 pH 2 N S CH3 COOH R NH -CO2 N N N N CH3 CH3 SH H3C O R R COOH COOH COOH + + HgCl2/H kwas penilowy H peniloamina penicylinaza OH- O S CH3 SH O H3C R NH COOH NH COOH HN CH3 O H3C + R OH NH2 COOH O D-penicyloamina kwas penicyloilowy -CO2 -CO2 HgCl2 O O S CH3 R NH R NH O HN CH3 kwas peniloilowy aldehyd penilowy COOH Izolacja 6-APA (wrażliwość na ²-laktamozÄ™) - ekstrakcja octanem butylu lub amylu - wytrÄ…cenie soli Na - krystalizacja (pH = 4.0-4.2) 6-APA stabilny w Å›rodowisku kwasowym PodziaÅ‚ penicylin półsyntetycznych 41 A aktywna wobec G(+), nietrwaÅ‚a w Å›rodowisku kwaÅ›nym, odporna na dziaÅ‚anie ²-laktamaz B aktywa wobec G(-), trwaÅ‚a w Å›rodowisku kwaÅ›nym, odporna na dziaÅ‚anie ²-laktamaz, intensywnie wiąże siÄ™ z biaÅ‚kami krwi, dobrze wchÅ‚ania siÄ™ z przewodu pokarmowego C szeroki zakres dziaÅ‚ania przeciwbakteryjnego, trwaÅ‚a w Å›rodowisku kwaÅ›nym, wrażliwa na dziaÅ‚anie ²-laktamaz D szeroki zakres dziaÅ‚ania, wrażliwa na dziaÅ‚anie ²-laktamaz, nietwaÅ‚a w Å›rodowisku kwasowym, wysoce aktywna wobec wybranych bakterii chorobotwórczych (karbenicylina wobec paÅ‚eczek ropy bÅ‚Ä™kitnej, niektórych szczepów E.coli) WpÅ‚yw struktury penicylin na ich wÅ‚asnoÅ›ci biologiczne QSAR i fizychochemiczne SAR Rola Å‚aÅ„cucha bocznego na: - aktywność p.bakteryjnÄ… - spektrum dziaÅ‚ania p.bakteryjnego - odporność na dziaÅ‚anie ²-laktamaz bakteryjnych - trwaÅ‚ość w Å›rodowisku kwaÅ›nym Warunek konieczny obecność w czÄ…steczce penicyliny nienaruszonego rdzenia kwasu 6-APA. Zmiany prowadzÄ… do caÅ‚kowitego zaniku lub znacznego obniżenia aktywnoÅ›ci p. bakteryjnej. NiezbÄ™dna jest obecność grupy aminowej w pozycji 6. NiezbÄ™dna jest obecność Å‚aÅ„cucha bocznego bo aktywność p. bakteryjna 6-APA jest znikoma. Obecność w Å‚aÅ„cuchu bocznym podstawników wykazujÄ…cych efekt zawady sterycznej zwiÄ™ksza odporność na dziaÅ‚anie ²-laktamaz bakteryjnych. Obecność grupy aminowej w Å‚aÅ„cuchu bocznym jest warunkiem koniecznym, ale niedostatecznym dla skonstruowania penicyliny o szerokim spektrum dziaÅ‚ania p. bakteryjnego. Charakter Å‚aÅ„cucha bocznego wpÅ‚ywa w sposób istotny na trwaÅ‚ość w Å›rodowisku kwasowym. Stabilność w Å›rodowisku kwasowym wzrasta proporcjonalnie do zmian kwasowoÅ›ci macierzystego kwasu Å‚aÅ„cucha bocznego. Otrzymywania kwasu 6-APA 42 - biosynteza (bez prekursora Å‚aÅ„cucha bocznego) - enzymatyczna hydroliza penicyliny G za pomocÄ… E. Coli ATCC 9637 - hydroliza chemiczna Synteza metycyliny i oksacyliny: SprzÄ™ganie grupy aminowej z chlorkiem kwasowym o odpowiedniej grupie R w obecnoÅ›ci TEA, a nastÄ™pnie wytrÄ…cenie soli sodowej za pomocÄ… NaHCO3 Synteza ampicyliny: Aminopenicyliny o szerokim spektrum dziaÅ‚ania O S CH3 R1 NH NH2 N CH3 O COOR2 R1 R2 Ampicylina Ph- H- -H2C O C(CH3)3 O Piwampicylina Ph- ` O O Talampicylina Ph- -HC O O C2H5 CH3 O Bakampicylina Ph- Penicylina acyloureidowe pochodne ampicyliny (szerokie spektrum dziaÅ‚ania) 43 O O S CH3 HN N NH NH N CH3 O O COOH Azlocylina (8-16x bardziej aktywna niż karbenicylina) O O O S CH3 N N NH NH S H3C N CH3 O O O COOH Mezlocyklina G(-) Amidynopenicyliny: - szczególnie skuteczne w leczeniu zakażeÅ„ wywoÅ‚anych przez bakterie G(-) - sÅ‚abo dziaÅ‚aja p. bakteryjnie na G(+): paÅ‚eczki ropy bÅ‚Ä™kitnej S CH3 N N N CH3 O COOH Mezillinam (Mecylinam) Do 20x bardziej skuteczna niż ampicylina, domięśniowo, dożylnie Ester kwasu piwaoilowego stosuje siÄ™ doustnie: S CH3 N N N CH3 H3C CH3 O O O O CH3 O INHIBITORY BETA-LAKTAMAZ - hamujÄ… w sposób wybiórczy aktywność ²- laktamaz bakteryjnych Kwas klawulanowy: Silny inhibitor ²-laktamazy. W poÅ‚Ä…czeniu z penicylinÄ… wrażliwÄ… na ²-laktamazy mamy rozszerzone dziaÅ‚anie i spektrum. Np. augmentin (z amoksycylinÄ…) CEFALOSPORYNY Hipotetyczny szlak tworzenia siÄ™ penicylin i cefalosporyn 44 kwas alfa-aminoadypinowy L-cysteina L- walina O NH NH COOH + H3N O CH3 CH* HS H3C -OOC izocefalosporyna N izopenicylina N racemaza cefalosporyna C penicylina N H S kwas alfa-aminoadypinowy NH H2N N O CH3 6-APA O O COOH COOH O penicylina G WÅ‚aÅ›ciwoÅ›ci cefalosporyn: - porównywalny z ampicylinÄ… szeroki zakres dziaÅ‚ania przeciwbakteryjnego - wiÄ™ksza stabilność wobec dziaÅ‚ania penicylinaz - mniej reakcji alergicznych 3 generacje cefalosporyn PodziaÅ‚ cefalosporyn (trwaÅ‚ość wobec ²-laktamaz, droga podania) - pozajelitowo i doustnie - ²-laktamazolabilne i ²-laktamazostabilne WiÄ™kszość cefelosporyn jest nietrwaÅ‚a w Å›rodowisku kwaÅ›nym (otwarcie ukÅ‚adu ²-laktamowego w trakcie pokarmowym). Stosowane sÄ… drogÄ… pozajelitowÄ…. Kwasostabilne stosowane sÄ… doustnie Cefrodyna (sefril), Cefaklor, Cefadroksyl, Cefroksodyna WÅ‚aÅ›ciwoÅ›ci: - wspólny mechanizm dziaÅ‚aniu w stosunku do drobnoustrojów chorobotwórczych - hamowanie syntezy Å›ciany komórkowej bakterii - brak toksycznoÅ›ci dla komórek organizmu gospodarza 1945 G. Brotz wyizolowaÅ‚ szczep Cephalosporium acremonium Badania Florey a (1955) i Abrahama (1962) wykazaÅ‚y, że szczepy C Cephalosporium acremonium wytwarzajÄ… co najmniej 7 antybiotyków, a wÅ›ród nich CefalosporynÄ™ C H S 7-ACA hydroliza 7 6 2 1 H2N cafalosporyna C 3 enzym. N O 4 5 CH3 O COOH O Cefalosporyny I generacji: 45 O R1 S NH N NH2 R2 O COOH R1 R2 ` Cefradyna (sefril) Me- Cefaklor Ph Cl- Cefadroksyl p-OH-Ph- Me- ` Cefroksadyna CH3O- Cefaloglicyna Ph- CH3-CO-O-CH2- Cefacetryl Na"C-CH2- CH3-CO-O-CH2- Cefalosporyny II generacji (lata 70-te) - szerokie spektrum dziaÅ‚ania p. bakteryjnego - aktywne i skuteczne w leczeniu bakterii G(-), paciorkowce, gronkowce - bardziej rozbudowane przestrzennie podstawniki w C-3 i C-7 Obecność grupy syn-metoksyiminowej wzmaga wpÅ‚yw osÅ‚aniajÄ…cy labilne ugrupowanie ²- laktamowe odporność na dziaÅ‚anie ²-laktamaz Cefalosporyny III generacji cefalosporyny aminotiazoilo-syn-metoksyiminowe Szerokie spektrum dziaÅ‚ania, odporność na dziaÅ‚anie ²- laktamaz. Sole sodowe dozowane drogÄ… pozajelitowÄ…, zróżnicowane czasy półtrwania (1-9h). Zastosowanie w przewlekÅ‚ych i skomplikowanych zakażeniach dróg oddechowych, moczowych, koÅ›ci, stawów, skóry, tkanek miÄ™kkich, zakażenia w obrÄ™bie jamy brzusznej. Ureidocefalosporyny Cefaperazon: 46 O O Et NH S N N N NH N N O N O S N O CH3 COONa OH - szerokie spektrum p. bakteryjne - aktywność wobec zakażeÅ„ wywoÅ‚anych przez bakterie beztlenowe - droga pozajelitowa - oporność na dziaÅ‚anie ²-laktamaz - czas półtrwania 1.6-2.4h - zapalenia dróg żółciowych, przewodu pokarmowego i w ginekologii Cefsulodyna: O NaO3S S NH O N + N NH2 O COO- - bardzo trwaÅ‚a (obecność soli wewnÄ™trznej) - wydalana przez nerki w stanie niezmienionym - infekcje dróg moczowych, oddechowych, skóry tkanek miÄ™kkich - zakażenia uogólnione - skuteczna w przypadku opornoÅ›ci na penicyliny i antybiotyki aminoglikozydowe Cefamycyny Naturalne antybiotyki wytwarzane przez promieniowce (Streptomyces) - obecność grupy OCH3 przy C-7 powoduje zwiÄ™kszonÄ… oporność na dziaÅ‚anie ²-laktamaz - szerokie spektrum p. bakteryjne obejmuje G(+) bakterie beztlenowe i G(-) bakterie tlenowe - bardziej skuteczne niż cefalosporyny I i II generacji w stosunku do wielu zakażeÅ„ bakter. - Konieczność podawania drogÄ… pozajelitowÄ… (ograniczenie i zaleta) Mexolactam nie ma ukÅ‚adu "3 cefamu zaliczany do cefalosporyn III generacji O OCH3 obecność OCH3 przy C-7 powoduje zwiÄ™kszonÄ… oporność O HOOC NH N na dziaÅ‚anie ²-laktamaz N N pierÅ›cieÅ„ 6-czÅ‚onowy "3 dihydrooksazyny N S N podstawnik 1-metylo-5-tetrazoilotiometylowy przy C-3 O CH3 -szerokie spektrum dziaÅ‚ania COONa -okres półtrwania ok. 2h -podawany pozajelitowo w zakażeniach dróg moczowych OH przewodu pokarmowego, zapalenia opon mózgowych, ginekologii, dermatologii ANTYBIOTYKI AMINOGLIKOZYDOWE 47 N-acetylotransferaza CH3 NH AG NH 2 OH O aminoglikozyd AG O-fosfotransferaza NH2 OH AG O O POH O-nukleotydylotransferaza H O NH2 NH2 AG O N N O POH N O N O OH OH Streptomycyna Biosynteza izolacja z brzeczki, wykwaszanie, odsÄ…czanie grzybni, rozdziaÅ‚ na kationicie, eluowanie rozcieÅ„czonymi roztworami H2SO4 i HCl DziaÅ‚anie na bakterie: G(+) sÅ‚abiej niż penicylina G(-) bardzo aktywna zwÅ‚aszcza przeciwko prÄ…tkom gruzlicy SÅ‚abo wchÅ‚ania siÄ™ z przewodu pokarmowego (iniekcje domięśniowe), znaczna toksyczność (ototoksyczność porażenie nerwu sÅ‚uchowego, uszkodzenie ucha wewnÄ™trznego) DziaÅ‚anie na poziomie molekularnym: - zaburzenie prawidÅ‚owej syntezy biaÅ‚ek drobnoustrojów - uszkodzenie struktury bÅ‚ony cytoplazmatycznej - zakłócenia prawidÅ‚owoÅ›ci kodu genetycznego drobnoustrojów Antybiotyki aminoglikozydowe wytwarzane sÄ… przez różne rodzaje promieniowców. Powstaja streptomycyny, kanamycyny, gentamycyny. Kanamycyna B bardzo toksyczna 48 Kanamycyna A otrzymywana na drodze syntezy chemicznej Kanamycyny majÄ… charakter zasadowy WÅ‚aÅ›ciwoÅ›ci: - stosowane jako sole H2SO4 dobrze rozpuszczalne w wodzie zwÅ‚aszcza w pH=3 - bardziej wrażliwe niż streptomycyny na Å›rodowisko zasadowe - wÄ…ski zakres dziaÅ‚ania, dziaÅ‚ajÄ… głównie na G(-) Zastosowanie: - zakażenia ukÅ‚adu moczowego (iniekcje domięśniowe) - biegunki bakteryjne (doustnie), wyjaÅ‚owienie przewodu pokarmowego - zakażenia szpitalne - duża toksyczność Półsyntetyczne pochodne kanamycyny acylowanie wolnych grup aminowych Amikacyna (Biodacyna) - zakres dziaÅ‚ania zbliżony - wiÄ™ksza skuteczność w stosunku do wybranych szczepów ` O ` ` ` O ` OH ` OH HN NH2 NH2 ` H O Kanamycyna A Amikacyna: - lek alternatywny w stosunku do innych antybiotyków aminoglikozydowych - oporny wobec wiÄ™kszoÅ›ci enzymów degradujÄ…cych antybiotyki aminoglikozydowe Gentamycyna: 49 - sÅ‚abo wchÅ‚ania siÄ™ z przewodu pokarmowego (iniekcje domięśniowe i dożylne) - dziaÅ‚a silniej niż kanamycyny - silne efekty uboczne (dziaÅ‚a ototoksycznie) - zakażenia bakteriami G(-), drogi moczowe, oddechowe Sysomycyna pochodna dehydro Gentamycyny (puprpurozamina C=C) Nebramycyny Tobramycyna: - wysoce skuteczna wobec paÅ‚eczek ropy bÅ‚Ä™kitnej - 2x silniej dziaÅ‚a niż gentamycyny - stosowana pozajelitowo w postaci siarczanu Chloramfenikol: R,2S - szeroki zakres dziaÅ‚ania na wiÄ™kszość G(-) i riketsje, dur brzuszny, zapalenie opon - hamuje biosyntezÄ™ biaÅ‚ka w komórkach drobnoustrojów - bardzo szkodliwe dziaÅ‚ania uboczne (uszkodzenie szpiku kostnego) 50 - D,L treo ½ aktywnoÅ›ci - Bardzo trwaÅ‚y chemicznie (sublimacja) - Izolacja z brzeczki Streptomyces venezuelae - Wytwarzanie na drodze syntezy chemicznej (wyÅ‚Ä…cznie) Synteza: Aby zredukować dziaÅ‚ania uboczne można stosować estry chloramfenikolu (bursztynian, palmitynian), a także modyfikować atom halogenu Br2 (bromomycetyna) N3 (azydamfenikol). Zamiast grupy NO2 w pierÅ›cieniu aromatycznym można użyc SO2CH3 otrzymujÄ…c tiamfenikol TETRACYKLINY Tetracykliny półsyntetyczne R1 R2 R3 R4 metacyklina H- CH2= - OH- doksycylina H- Me- H- OH- minocyklina (CH3)2-N- H- H- H- Możliwe sÄ… też kompleksy z metalami co powoduje zmniejszenie aktywnoÅ›ci antybiotyku Reakcje rozkÅ‚adu tetracyklin: - hydroliza H+ - epimeryzacja 51 - izomeryzacja Antybiotyki makrolidowe Erytromycyny, oleandromycyny, tylozyny Aglikon wieloczÅ‚onowy bezazotowy pierÅ›cieÅ„ laktonowy (12-24 czÅ‚onowy, parzysta liczba wÄ™gli) Częśc cukrowa podstawione metylopentozy - sÅ‚abo rozpuszczalne zasady o gorzkim smaku - wiÄ…zania glikozydowe nietrwaÅ‚e w H+ - drażetki niewrażliwa powÅ‚oka na H+ - modyfikacja chemiczna: sole lub estry - stosowane doustnie, domięśniowo i dożylnie - zakres dziaÅ‚ania zbliżony do penicyliny benzylowej - mechanizm dziaÅ‚ania podobny do chloramfenikolu - hamowanie syntezy biaÅ‚ka bakteryjnego Davercin cykliczny wÄ™glan erytromycyny A silniejsze dziaÅ‚anie wobec gronkowców Półsyntetyczne pochodne erytromycyny A: - wydÅ‚użony okres półtrwania - rozszerzony zakres dziaÅ‚ania p. bakteryjnego - trwaÅ‚ość w Å›rodowisku kwaÅ›nym - dziaÅ‚anie bakteriobójcze w stężeniach bliskich MIC (minimal inhibitor contentration) 1-4 mg/kg ANTYBIOTYKI PEPTYDOWE 1. Zbudowane wyÅ‚Ä…cznie z aminokwasów (AA) gramicydyna S 2. ZawierajÄ…ce obok (AA) dodatkowe skÅ‚adniki (kwas Ä…, Å‚ -diaminomasÅ‚owy, L(+)-6- metylooktanokarboksylowy) 3. Depsipeptydy obok wiÄ…zaÅ„ CO-NH majÄ… wiÄ…zania laktonowe lub estrowe Gramicydyna S: - cykliczny dekapeptyd - dziaÅ‚a na G(+), niektóre grzyby, pierwotniaki 52 - silne dziaÅ‚anie toksyczne - stosowana zewnÄ™trznie - pochodne to tyrocydyna A, B, C, bacytracyna A Nizyna produkt metabolizmu bakterii kwasu mlekowego. Konserwant żywnoÅ›ci, jedyny spoÅ›ród antybiotyków. Możliwość zastosowania wobec Heliobakter pyroli (choroba wrzodowa żoÅ‚Ä…dka) Glikopeptydy Wankomycyna: - leczenie ciężkich zakażeÅ„ wywoÅ‚anych G(+) i w stanach zagrażajÄ…cych życiu - oporność krzyżowa wywoÅ‚ana awoparcynÄ… Teikoplanina Daptomycyna: - półsyntetyczny lipodepsypeptyd - podobieÅ„stwo do polimyksyn - dziaÅ‚anie podobne do wankomycyny : G(+) - hodowla promieniowca Streptomyces roseosporus - skuteczna wobec bakterii opornych na wankomycynÄ™ Streptograminy laktony peptolidowe Wirginiamycyna M aktywna wobec G(+), paciorkowce, gronkowce Synercid= daltoprystyna + kwinuprystyna : - 16 x silniejszy niż każdy osobno - hamowanie syntezy biaÅ‚ka, szerokie spektrum G(+), G(-) - bakterie odporne na wankomycynÄ™, zakażenie ukÅ‚adu oddechowego, skóry Ryfamycyny Aktywność przeciwko: - ziarenkowce G(+) - gronkowce penicylopodobne - prÄ…tki gruzlicy - leczenie trÄ…du, jaglicy Ryfampicyna, Ryfabutyna, Ryfapentyna Chinolony i fluorochinolony O COOH H3C N N Et kwas nalidiksowy, dziaÅ‚a na G(-) Analogi lepiej rozpuszczalne w wodzie: O O COOH O N N Et Cinoksacyna 53 Wprowadzono do czÄ…teczki atom fluoru: - bakteryjne zakażenia nerek, dróg moczowych, w okulistyce, dermatologii - wiele objawów ubocznych - kumulujÄ… siÄ™ w chrzÄ…stkach stawowych - mechanizm dziaÅ‚ania: hamowanie syntezy DNA bakterii przez wpÅ‚yw na gyrazy DNA enzymy komórkowe R4 O F COOH 7 H3C N N R3 Podstawnik R3 wpÅ‚ywa na dziaÅ‚anie p. bakteryjne Obecność pierÅ›cienia piperazynowego w pozycji 7 zwiÄ™ksza aktywność wobec Pseudomonas aeruginosa i paÅ‚eczek jelitowych Synteza Ciprofloxacin u: 54 NH2 CO2Me CO2Me F CO2Me EtOH + + CH2 N Cl Cl PhMe, Et3N O F COOH O F COOH O NN F CO2Me F CO2Me Cl N N Cl N H N CO2Me Cl Nowe kierunki zwalczania drobnoustrojów Hamowanie inwazyjnoÅ›ci drobnoustrojów: - hamowanie adhezji - hamowanie wnikania dokomórkowego Hybrydy antybiotyków - cefalosporyny + fluorochinolony - PGE chinolynocarbacef DziaÅ‚anie na genomy: - Å›rodki antysensowe: " Form virius " NIH DziaÅ‚anie przez ukÅ‚ad immunologiczny - Preparaty interferonu Viragen, Alferon, Omniferon - induktory interferonu Popirine, ProLease - przeciwciaÅ‚a monoklonalne - peptydy pobudzajÄ…ce neutrofile - immunostymulatory SULFONAMIDY Pochodne kwasu sulfanilowego o dziaÅ‚aniu - przeciwbakteryjnym - moczopÄ™dnym - hipoglikemicznym Sulfachryzoidyna (Prontosil Rubrum) Pierwszy sulfonamid zastosowany w lecznictwie 55 O H2N S N N NH2 O H2N O H2N S NH2 aktywna czÄ…steczka lecznicza O - aktywny wobec paciorkowców Sulfanilamid O R NH S NH2 O - dziaÅ‚anie p. bakteryjne (paciorkowce) - dziaÅ‚anie antagonistyczne w stosunku do PABA (NH2-Ph-COOH) SAR (Structure Activity Relationship) - poÅ‚ożenie grupy NH2 (jedynie para-) - inny ukÅ‚ad zamiast Ph, nie dziaÅ‚a - dodatkowe podstawniki w pierÅ›cieniu, nie dziaÅ‚a - grupa SO3H w COOH, zamiast SO2NH2, nie dziaÅ‚a Mechanizm dziaÅ‚ania p. bakteryjnego: - Antagonizm w stosunku do PABA (witamina wzrostowa bakterii). PABA jest niezbÄ™dny do syntezy kwasu foliowego przez bakterie (kwas tetrahydrofoliowy -> puryny). - ZmniejszajÄ… przepuszczalność komórek bakteryjnych dla kwasu glutaminowego - Bakterie oporne na dziaÅ‚anie sulfonamidów wytwarzajÄ… PABA bÄ…dz synteza kwasu foliowego zachodzi na drodze innych przemian metabolicznych Zakres dziaÅ‚ania: - szerokie spektrum dziaÅ‚ania p. bakteryjnego G(+), G(-) - skuteczność ograniczona w zależnoÅ›ci od rodzaju bakterii - stosowane w zakażeniach wywoÅ‚anych paciorkowcami, gronkowcem i ziarenkowcami - nabyta odporność bakterii na dziaÅ‚anie sulfonamidów nieskuteczność terapii - sÄ… to leki z wyboru w wielu chorobach - dawka uderzeniowa w I okresie terapii niezbÄ™dna do uzyskania stężenia zapewniajÄ…cego dziaÅ‚anie bakteriostatyczne - dawka podtrzymujÄ…ca stężenie leku w organizmie PodziaÅ‚ sulfonamidów: a) trudno wchÅ‚aniajÄ…ce siÄ™ z przewodu pokarmowego (N , N dipodstawione pochodne) b) Å‚atwo wchÅ‚aniajÄ…ce siÄ™ z przewodu pokarmowego (N monopodstawione pochodne) Wysokie stężenie w osoczu krwi i tkankach Bakteryjne zakażenia jelitowe (sulfaguanidyna) Zróżnicowane szybkoÅ›ci wydalania (czas półtrwania do 10h, dÅ‚ugo dziaÅ‚ajÄ…ce > 10h) Metabolizm sulfonamidów AcetylujÄ… w poÅ‚ożeniu N4 (acetylosulfamidy) O R N S NH2 O O CH3 Produkty metabolizmu 56 - brak dziaÅ‚ania p.bakteryjnego - zÅ‚a rozpuszczalność , krystalizacja w nerkach i przewodzie moczowym (aby to ograniczyc podaje siÄ™ dużo pÅ‚ynów i potrawy kwaÅ›ne) Synteza sulfanilidu: Synteza sulfaproksyliny: 57 O O O CH3 H2N O H3C NH S Cl + CH3 O O O O CH3 H3C NH S NH O CH3 O + H3O O O CH3 H2N S NH O CH3 O Synteza sulfaguanidyny: O O H3C NH S Cl + H2N NH2 *HNO3 NH O O O O NH NH NaOH H3C NH S H2N S NH NH2 NH NH2 O O - charakter silnie zasadowy - nierozpuszczalny w wodzie, lipidach - trudno wchÅ‚ania siÄ™ z przewodu pokarmowego - szczególnie duże stężenie w jelicie cienkim - stosowana w zakażeniach bakteryjnych przewodu pokarmowego (1-2 g co 4h) Synteza sulfadimidyny: CH3 CH3 H2N NH H3C OH + N ASC N H2N NH2 O CH3 S H2N N CH3 NH N CH3 O O Synteza sulfadimetoksyny: OH Cl NH N NH POCl N 3 N 3 O N O H O N OH Cl N C l H N N Cl H 2 NH2 CH ONa 3 OCH 3 1 . ASC N O S O 2 . hydr. OCH H N 3 H N N OCH 2 3 N N OCH 3 Modyfikacja pierÅ›cienia pirymidyny (wprowadzenie grup OMe ) daje efekt przedÅ‚użonego dziaÅ‚ania. Zastosowanie: - zakażenia dróg moczowych, oddechowym, żółciowych - przenikajÄ… do pÅ‚ynu mózgowo-rdzeniowego - dziaÅ‚ania niepożadane (uszkadzanie wÄ…troby) 58 Sulfafenazol Sulfonamid o szerokim spektrum [G(+); G(-)] - Å‚atwo wchÅ‚ania siÄ™ z przewodu pokarmowego - przenika do pÅ‚ynu mózgowo-rdzeniowego - terapia odoskrzelowa zapalenie pÅ‚uc, zapalenie ucha Å›rodkowego, ropne zapalenia opon mózgowych HN NH2 N N CN H2SO4 ASC NCH2 + + OH- N Fe(SO4)3 H2N N sulfafenazol Salazosulfapirydyna (Salazopirydyna) - lek bakteriostatyczny i p. zapalny - wrzodziejÄ…ce zapalenie jelita grubego Sulfatiazol - zewnÄ™trznie (maÅ›ci, zasypki, krople) - czÄ™sto powikÅ‚ania przy stosowaniu wewnÄ™trznym - główny metabolit N4-acetylosulfatiazol Sulfonamidy N , N4 dipodstawione pochodne sulfanilamidu - odrÄ™bne wÅ‚aÅ›ciwoÅ›ci fizyko-chemiczne - odrÄ™bny zakres stosowania - nie wchÅ‚aniajÄ… siÄ™ z przewodu pokarmowego - trwaÅ‚e w Å›rodowisku kwaÅ›nym żoÅ‚Ä…dka - hydroliza w Å›rodowisku zasadowym (dziaÅ‚anie miejscowe w jelitach) - zakażenia bakteryjne przewodu pokarmowego (czerwonka bakteryjna) Leki zÅ‚ożone: - mieszanki 2-skÅ‚adnikowe - przedÅ‚użone dziaÅ‚anie - synergizm - rozszerzenie zakresu dziaÅ‚ania Merafin (Dosulfin)= Sulfamerazyna, Sulfaproksycina stany zapalne ucha Å›rodkowego, odoskrzelowe zapalenie pÅ‚uc BISEPTOL=Kortimoksazol = Sulfametoksazol + trimetoprim zakażenia dróg oddech., moczowych, przewodu pokarmowego. Trimetoprim hamuje biosyntezÄ™ kwasu tetrahydrofoliowego Sulfonamidy moczopÄ™dne Monosulfonamidy Disulfonamidy 59 Pochodne benzotiadiazyny DziaÅ‚anie: a) inhibitory anhydrazy wÄ™glanowej (metaloproteina) hamujÄ… wchÅ‚anianie zwrotne Na+ (cewki nerkowe). ZwiÄ™kszone wydalanie wody. Nie majÄ… wpÅ‚ywu na wydalanie Cl- b) wzmagajÄ… wydzielanie Na+ i Cl- Furosemid i klopamid to silne diuretyki. DziÄ™ki temu dodatkowo wystÄ™puje efekt obniżenia ciÅ›nienia Cl Cl Cl Cl Cl Cl HOSO2Cl NH3 O O COOH S COOH S COOH Cl H2N O O NH2 O O Cl NH O S COOH H2N O O O O S NH2 S O H3C NH S NH2 S O H3C NH N N R3 O HN H3C N N O S O Metazolamid Acetazolamid R1 O S R2 NH2 O Cl R1 R2 R3 Klofenamid H- Cl- H- Diklofenamid H- Cl- H-, Me- O -H2C H3C Merfuzyd H- H- Nie zakłócajÄ… równowagi elektrolitycznej organizmu, wydalanie Na+, Cl-, H2O Pochodne benzotiazyny: - sÅ‚abo hamujÄ… dziaÅ‚anie anhydrazy wÄ™glanowej nie powodujÄ… zakwaszenia organizmu 60 - organizm może przyzwyczaić siÄ™ do nich (dÅ‚ugotrwaÅ‚e dziaÅ‚anie lecznicze) - dziaÅ‚anie hipotensyjne 61