CHOROBY O PODAOŻU GENETYCZNYM
1. Molekularne podstawy dziedziczenia
Pionierem nauki o dziedziczności był Grzegorz Mendel.
a) struktura DNA
Informacja genetyczna u większości organizmów jest przechowywana w kwasie
dezoksyrybonukleinowym (DNA). DNA składa się dwóch łańcuchów zbudowanych z
cukru: dezoksyrybozy, reszty fosforanowej oraz zasad azotowych : purynowych
(adenina i guanina) oraz pirymidynowych ( tymina i cytozyna). Aańcuchy te są
skręcone wokół siebie tworząc podwójną helisę. Aańcuchy razem utrzymują wiązania
wodorowe między adeniną a tyminą (A-T) oraz guaniną i cytozyną (G-T).
Ponieważ większość cech genetycznych przenosi się nie zmieniona z rodziców na
potomstwo, to DNA musi być wiernie kopiowane podczas rozmnażania się. W trakcie
replikacji DNA każdy łańcuch DNA służy jako matryca do budowy nowego identycznego
łańcucha. Nici rodzicielskie są dokładnie kopiowane co prowadzi do powstania dwóch
nowych identycznych cząsteczek DNA. Każda składa się z jednej nici pierwotnej i jednej
nowo zsyntetyzowanej.
b) synteza białka
- transkrypcja przepisanie informacji genetycznej z DNA na RNA
- translacja synteza białek na matrycy mRNA w rybosomach
c) chromosomy
Chromosom jest skondensowana formą chromatyny, która składa się z plecionych na
cząsteczkach białka łańcuchów DNA. Każda komórka człowieka zawierająca jądro (z
wyjątkiem komórki jajowej i plemnika, które mają 23 chromosomy liczba haploidalna)
ma 23 pary chromosomów tj. 46 chromosomów (liczba diploidalna). Pojedyncze
chromosomy z określonej pary pochodzą od obojga rodziców. Chromosomy dzielą się na
autosomy (22) oraz chromosomy płciowe (XX u kobiet oraz XY u mężczyzn).
DNA jest zawarty nie tylko w jądrze, ale również w mitochondriach. DNA
mitochondrialne jest przekazywane następnemu pokoleniu tylko przez matki (w
plemnikach nie ma mitochondriów!) Mutacje DNA mitochondrialnego są przekazywane
przez komórkę jajową matki wszystkim dzieciom obu płci (np. miopatie
mitochondrialne).
c) geny
Gen to odcinek DNA na matrycy ( tzw. egzon), którego powstaje określone białko o
swoistym działaniu np. enzymatycznym. Genem jest również odcinek DNA nie
podlegający translacji (geny dla tRNA, rRNA). W skład genu wchodzą również odcinki
DNA, które podlegają wycięciu po transkrypcji (introny). Istnieją również geny
regulacyjne, wzmacniające lub hamujące transkrypcję. W genomie człowieka znajduje się
wiele zasad nie podlegających transkrypcji, które oddzielają od siebie poszczególne geny.
Wszystkie geny jednego haploidalnego (23) zestawu chromosomów nazywamy
genomem.
Allele to geny o identycznym położeniu (locus) w homologicznych chromosomach.
Homozygota to osoba o jednakowych allelach w danej pozycji
Heterozygota to osoba o niejednakowych allelach w danej pozycji
Cecha dominująca to cecha do której ujawnienia wystarczy jeden allel w danej pozycji
(u heterozygoty)
Cecha recesywna to cecha do ujawnienia której potrzeba dwa allele w danej pozycji (u
homozygoty)
2. Mutacje
Mutacja to trwała zmiana budowy DNA genomu, umożliwiająca syntezę innego białka
niż prawidłowe. Jeśli mutacja dotyczy komórek płciowych (komórek jajnikowych i
plemników) wówczas są one przenoszone na potomstwo i mogą stanowić przyczynę
choroby dziedzicznej. Mutacje dotyczące natomiast komórek somatycznych (ciała)
odgrywają rolę w powstawaniu nowotworów i wad wrodzonych.
Istnieje wiele typów mutacji:
a) mutacje genowe
Ze względu na ich wpływ na fenotyp dzielimy je na :
- ciche nie wywołuje zmian fenotypu. Dotyczy niekodujacych i neregulatorowych
części genu
- zmieniające sens kodonu (jest to część 3-nukleotydowa DNA kodująca jeden
aminokwas) powoduje zmianę aminokwasu w produkowanym białku. Znaczenie
biologiczne jest od żadnego (nowy aminokwas nie zmieni funkcji białka) nawet do
letalnego (nowy aminokwas zaburzy całkowicie funkcje białka)
- nonsensowne są to mutacje prowadzące powstania kodonów stop powodujące
przedwczesne zakończenie transkrypcji a przez to do skrócenia białka.
Ze względu na rozległość aberracji wyróżniamy mutacje:
- punktowe dotyczy zmiany jednego nukleotydu na inny (np. jednej puryny na inna lub
na pirymidynę)
- wielonukletydowe - jeśli liczba nukleotydów zmieni się o wielokrotność 3 wówczas w
białku przybędzie lub ubędzie odpowiednia liczba aminokwasów co może ale nie musi
prowadzić do zmiany funkcji białka. Jeśli liczba nukleotydów zmieni się o liczbę nie
będącą wielokrotnością 3 to dojdzie do zmiany ramki odczytu i prowadzi zwykle do
przerwania syntezy tego białka.
- insercja polega na trwałym wstawieniu do nici DNA przynajmniej jednego
nukleotydu
- delecja polega na trwałym usunięciu z nici DNA przynajmniej jednego nukleotydu
b) aberracje chromosomalne
- inwersja oznacza to pęknięcie chromatyny w dwóch miejscach i odwrócenie o 1800
wyłamanego fragmentu. Stosunkowo rzadko prowadzi to do poważnych zaburzeń
rozwojowych.
- delecja oznacza utratę fragmentu chromosomu . Delecja w obrębie autosomów zwykle
prowadzi do licznych wad wrodzonych i upośledzenia umysłowego.
- translokacja to przeniesienie fragmentu chromosomu w inne miejsce (w obrębie tego
samego chromosomu lub na inny chromosom). Nosiciel jest zwykle zdrowy, natomiast u
potomstwa może wystąpić poronienie lub wady wrodzone
- duplikacja - polega na obecności dwóch kopii odcinka chromosomu. Zaburzenia
chorobowe są zwykle mniejsze niż w przypadku delecji.
Zaburzenia ilościowe można zaklasyfikować jako:
- aneploidia do zaburzenia dochodzi w trakcie podziału komórkowego (mitozy lub
mejozy) w wyniku czego do nowo powstałego jadra komórkowego dostaje się większa
lub mniejsza liczba chromosomów niż wielokrotność ich haploidalnej liczby (23).
- monosomia to brak jednego chromosomu
- trisomia to obecność dodatkowego chromosomu (najczęściej)
- tetrasomia to obecność 2 dodatkowych chromosomów
- poliploidia jest to wielokrotność haploidalnej liczby chromosomów z wyjątkiem
diploidalnej np. trzykrotność to triploidia
3. Patogeneza chorób genetycznych
Patogeneza chorób genetycznych jest bardzo złożona. Skutkiem mutacji może być:
a) całkowity brak białka
b) białko jest wytwarzane, ale nie wykazuje aktywności
c) wytworzone białko ma zmienione właściwości funkcjonalne
Mutacja może dotyczyć różnych genów kodujących różne rodzaje białek:
a) białek enzymatycznych
Przykładem chorób dziedzicznych związanych z zaburzeniami białek enzymatycznych są
choroby spichrzeniowe takie jak różne lipidowy, glikogenowy, mukopolisacharydozy
b) białek strukturalnych (np. kolagenu)
Przykładem chorób dziedzicznych związanych z zaburzeniami białek strukturalnych jest
Zespół Marfana, który jest wynikiem uszkodzenia genu kodującego białko fibrilinę
(buduje włókna sprężyste). Chorzy są wysocy, o długich kończynach i palcach. Mają
nadmiernie ruchome stawy, wydłużoną czaszkę, skrzywienia kręgosłupa, klatkę piersiową
szewską lub ptasią. Życiu zagraża tętniakowate poszerzenie aorty, które może ulec
pęknięciu i być powodem śmiertelnego krwotoku. Często występują również przepukliny
pachwinowe, krótkowzroczność i zwichnięcie soczewki.
c) białek receptorowych i transportowych
Przykładem chorób dziedzicznych związanych z zaburzeniami białek receptorowych jest
hipercholesterolemia rodzinna a białek transportowych anemia sierpowata.
3. Klasyfikacja chorób genetycznych
a) aberracje chromosomalne (choroby cytogenetyczne)
Szacuje się, że w około 7,5% wszystkich zapłodnień dochodzi do powstawania aberracji
chromosomalnych. Większość z nich to aberracje letalne prowadzące do śmierci płodu.
Ponad połowa wszystkich zaburzeń chromosomalnych stwierdzanych u płodów prowadzi
do samoistnego poronienia a dwie trzecie ze wszystkich zaburzeń chromosomalnych
stwierdzanych u noworodków to trisomie (monosomie są zwykle śmiertelne).
- zaburzenia dotyczące chromosomów autosomalnych
TRISOMIA 21 (ZESPÓA DOWNA)
Zespół ten jest najczęstszym zaburzeniem chromosomalnym. Częściej na zespół
Downa chorują dzieci starszych matek. Charakterystyczny jest wygląd chorych:
- płaski profil twarzy skośny przebieg szpar powiekowych, fałdy nakątne i płaska nasada
nosa
- nisko osadzone i zniekształcone i małe małżowiny uszne, zmniejszenie żuchwy i nosa
- krótka , płetwiasta szyja
- krótkie i szerokie dłonie z małpią bruzdą (jedna poprzeczna bruzda)
- niedorozwinięte narządy płciowe zewnętrzne
- niski wzrost (zwykle nie przekracza 150 cm)
- upośledzenie umysłowe znacznego stopnia
- wady serca
- wady przewodu pokarmowego, moczowego i kostnego
- niedoczynność tarczycy
- zwiększone jest ryzyko zachorowania na ostrą białaczkę
- upośledzenie układu immunologicznego (choroby z autoagresji i ciężkie zakażenia dróg
oddechowych)
- mężczyzni są bezpłodni , ale część kobiet może mieć dzieci (połowa z nich ma zespół
Downa)
- niemal wszyscy po ukończeniu 40 r.ż. zapadają na chorobę Alzheimera
INNE RZADSZE TRISOMIE to zespół Edwardsa (trisomia 18) i zespół Pataua (trisomia
13). W zespołach tych występują ciężkie wady układu krążenia i ośrodkowego układu
nerwowego prowadzące do śmierci około 1 r.ż.
- zaburzenia dotyczące chromosomów płciowych
Aberracje dotyczące chromosomów płciowych są znacznie lepiej tolerowane przez
organizm i wywołują niebyt nasilone zaburzenia rozwoju płciowego i płodności. Liczba
chromosomów X niezależnie od obecności chromosomu Y na ogół koreluje ze stopniem
ciężkości upośledzenia umysłowego. Chromosom Y jest niezbędny do i wystarczający do
rozwoju cech meskich czyli obecność chromosomu Y niezależnie od liczby
chromosomów X zawsze determinuje płeć męską.
- zespół Klinefeltera
Jest to jedno z najczęstszych zaburzeń chromosomalnych związanych z płcią. Polega na
wystąpieniu u osobnika o fenotypie męskim przynajmniej dwóch chromosomów X i
przynajmniej jednego chromosomu Y w każdej komórce somatycznej.
Do rozpoznania dochodzi dopiero w okresie dojrzewania lub u dorosłych mężczyzn
(chorzy zgłaszają się z powodu hipogonadyzmu i bezpłodności). Chorzy są wysocy z
bardzo długimi kończynami, z małymi narządami płciowymi (zwłaszcza jądrami),
ginekomastią oraz brakiem męskiego owłosienia łonowego i owłosienia brody. Tylko
20% chorych ma nieznaczne upośledzenie umysłowe.
- zespół XYY
Zwykle jedynymi objawami jest nadmierny wzrost przy zachowanych proporcjach ciała i
ciężko przebiegający trądzik. Dodatkowy chromosom Y nie jest odpowiedzialny za
agresję!!!!!
- zespół Turnera
Obserwowane zaburzenia są związane z utratą całkowita lub częściową chromosomu X
prowadzącą do hipogonadyzmu. Zespól Turnera stwierdza się w około 25% przypadków
samoistnych poronień w pierwszym trymestrze ciąży.
Chore są niskie (zwykle nie przekraczają 150 cm). Charakterystyczne są obrzęki chłonne
obwodowych części kończyn oraz krótkiej płetwiastej szyi. Uszy są osadzone nisko.
Linia owłosienia na czole i karku przebiega nisko. Szpary powiekowe ustawione są
skośnie i występuje zmarszczka nakątna. Klatka piersiowa jest szeroka z
niedorozwiniętymi gruczołami sutkowymi. Stawy łokciowe są koślawe. Występuje
niedorozwój narządów płciowych zewnętrznych i macicy. Janiki ulegają zanikowi.
Powoduje to brak cech dojrzewania płciowego, pierwotnego braku miesiączki i
bezpłodności.
Stosunkowo często stwierdza się wady układu sercowo-naczyniowego i nerek. Występuje
niedoczynność tarczycy, otyłość i insulinooporność. Długość życia nie odbiega od normy.
b) choroby jednogenowe dziedziczone zgodnie z prawami Mendla
Statystycznie każdy człowiek jest nosicielem przeciętnie od pięciu do ośmiu mutacji , w
większości recesywnych a przez to nie ujawniających się w czasie jego życia.
- choroby dziedziczące się autosomalnie dominująco
Dotyczy ono osób heterozygotycznych (o jednym zmutowanym allelu i jednym
prawidłowym). Allel zmutowany znajduje się na jednym z 22 autosomów. Nosicielem
może być każde z rodziców niezależnie od płci i każde może przekazywać wadliwy gen
potomstwu (oczywiście o ile nie hamuje on czynności rozrodczych).
Każda osoba chora miała chorego rodzica. Zdrowi członkowie rodziny nie przekazują
cechy. W potomstwie 50% osób jest zdrowych a 50% chorych. Choroba ujawnia się
częściej u dorosłych.
Z obserwacji klinicznych wynika że wbrew tym regułom część rodziców chorych dzieci
nie wykazuje cech choroby. Jest to wynikiem nowej mutacji powstałej w gametach.
Przekazywane są najczęściej mutacje dotyczące białek strukturalnych (kolagen, elastyna),
transportowych i receptorowych, rzadziej natomiast enzymów.
Należą tu : wrodzona łamliwość kości, guz Wilma, zespół Marfana, siatkówczak, rodzinna
hipercholesterolemia, choroba von Willebrandta, włókniakonerwiakowatość typu I,
rodzinna polipowata gruczolakowatość okrężnicy, torbielowatość nerek typu dorosłych
itd.
- choroby dziedziczące się autosomalnie recesywnie
Dotyczą one osób homozygotycznych obu płci (obydwa allele są zmutowane lub
prawidłowe). Zmutowane allele znajdują się na jednym z 22 autosomów. Jeśli zmutowany
gen rzadko występuje w populacji, wówczas istnieje znaczne prawdopodobieństwo, że
chore dziecko jest rezultatem małżeństwa między krewnymi.
Każde z rodziców jest heterozygota wobec danej cechy i nie choruje (jest nosicielem).
Choroba ujawnia się u ź potomstwa, ź to zdrowe homozygoty a połowa to heterozygoty-
nosiciele. Choroba ujawnia się zwykle we wczesnym dzieciństwie. Mutacje dotyczą
głównie białek enzymatycznych i prowadza do utraty funkcji białka. Heterozygoty
posiadają jedynie połowę prawidłowej ilości enzymu, jednak jest to ilość wystarczająca
do sprawnego funkcjonowania organizmu.
Należą tu: mukowiscydoza, fenyloketonuria, choroby Gauchera, Taya i Sachsa, Gertrudy
hurler, Wilsona, talasemia, alkaptonuria, torbielowatość nerek typu noworodków itd.
- choroby dziedziczące się z chromosomem X
Gen warunkujący chorobę znajduje się na chromosomie X. Na chromosomie Y są geny
odpowiedzialne za rozwój jąder, więc wszystkie mutacje wiążą się z bezpłodnością
zatem nie są dziedziczone. Dziedziczenie związane z chromosomem X jest najczęściej
recesywne. Kobiety ( o dwóch chromosomach X) są albo homozygotyczne lub
heterozygotyczne wobec danej cechy. Mężczyzni maja tylko jeden chromosom X, zawsze
są wiec homozygotami dla tych genów. W związku z tym choroby te występują tylko u
mężczyzn.
Chorzy mężczyzni nie przekazują zmutowanego genu swoim synom (daje mu chromosom
Y), jednakże wszystkie jego córki są nosicielami. Synowie nosicielki maja 50% szans na
zachorowanie , córki nosicielki nie chorują , ale 50% z nich będzie nosicielkami.
Do chorób dziedziczonych w ten sposób należą: hemofilia A i B, dystrofia mięśniowa
Duchenne a-Beckera, daltonizm, agammoglobulinemia itd.
Opisano kilka schorzeń związanych z chromosomem X dziedziczących się dominująco.
Choroba ujawnia się wtedy u mężczyzn i u kobiet.
c) choroby jednogenowe dziedziczące się nieklasycznie
Wśród chorób dziedziczących się niezgodnie z prawami Mendla wyróżnia się schorzenia:
- spowodowane mutacjami w genach mitochondrialnych ( w tym typie dziedziczenia
informacja genetyczna jest przekazywana razem z mitochondriami obecnymi w komórce
jajowej, w więc wyłącznie od matki). Wszystkie choroby mitochondrialne są bardzo
rzadkie i dotyczą głównie ośrodkowego układu nerwowego.
- związane z mozaikowatościa gonadalną ( zdrowi rodzice mają kilkoro dzieci
cierpiących na chorobę dziedziczącą się autosomalnie dominujaco). W tym przypadku do
mutacji dochodzi we wczesnym okresie embrionalnym u rodziców w jednej komórce
dającej początek gonadom. Dlatego komórki somatyczne rodziców są pozbawione
mutacji, występuje ona natomiast w komórkach płciowych.
- będące rezultatem tzw. wdrukowania ( homologiczne chromosomy tworzące parę nie
są jednakowe ponieważ przed zapłodnieniem w komórkach płciowych może dojść do
inaktywacji genów)
- wywołane przez mutacje o typie powtarzających się tripletów nukleotydowych
(dochodzi do zwiększenia liczby identycznych występujących u każdego człowieka
wielokrotnie powtarzających się sekwencji trójnukleotydowych)
d) choroby dziedziczące się wieloczynnikowo
Zaburzenia dziedziczące się wieloczynnikowo są rezultatem skumulowanego wpływu
czynników środowiska i przynajmniej dwóch mutacji dotyczących różnych genów. W ten
sposób dziedziczy się rozszczep wargi i podniebienia, wrodzone wady serca, nadciśnienie,
choroba wieńcowa, dna moczanowa, cukrzyca itd.
4. Diagnostyka chorób genetycznych
Tabela 6.11. Porównanie możliwości diagnostyki prenatalnej i postnatalnej
Prenatalna Postnatalna
Diagnostyka
Badana tkanka
. komórki płynu owodniowego
. limfocyty z krwi obwodowej
(uzyskane z amniocentezy) . komórki kosmówki
(uzyskane z biopsji) .leukocyty z krwi płodowej
(uzyskane dzięki
pobraniu krwi z pępowiny)
Wskazania do badania
. Współistnienie mnogich wad wrodzonych
. Wiek matki> 34 lata (wzrost ryzyka
. Niewyjaśnione opóznienie umysłowe lub
wystąpienia trisomii u płodu)
opóznienie w rozwoju psychomotorycznym
. Wykrycie aberracji chromosomalnej
. Zespół objawów pozwalających podejrzewać
u poprzedniego dziecka
aneuploidię (np. zespół Downa)
. Wykrycie u jednego z rodziców
. Podejrzenie zaburzenia równowagi w zakresie
translokacji zrównoważonej,
homologicznych chromosomów autosomalnych
robertsonowskiej lub inwersji
(np. zespół Pradera-Williego)
. Wykrycie u jednego z rodziców nosicielstwa
. Objawy sugerujące aberracje chromosomów
choroby genetycznej sprzężonej z chromoso
płciowych (np. zespół Turnera)
mem X (w celu określenia płci płodu)
. Podejrzenie wystąpienia zespołu łamliwego
chromosomu X
. Niepłodność - badanie ma na celu
wykluczenia zaburzeń dotyczących
chromosomów płciowych
. Mnogie poronienia nawykowe - w celu
wykluczenia u obydwojga rodziców
translokacji zrównoważonych
Wyszukiwarka
Podobne podstrony:
zmiana genetycznaAlgorytmy genetyczne a logika rozmytamoje genetyczny algGenetyczny Przebieg ćwiczeń zaczneZadania genetyczne 1Algorytmy genetyczne i procesy ewolucyjne Wykład 203 Implementacja komputerowa algorytmu genetycznegoAlgorytm genetyczny – przykład zastosowaniapsychologiczne i genetyczne kompenenty charakteryzujące spectrum zaburzeń autystycznych(1)Genetyka rysunkiwięcej podobnych podstron