Zespół metaboliczny aktualny stan wiedzy o przyczynach i patomechanizmach

WYBRANE
PROBLEMY
KLINICZNE
Justyna Pawłowska,
Jacek M. Witkowski,
Zespół metaboliczny aktualny
Ewa Bryl
Katedra i Zakład Fizjopatologii
Uniwersytet Medyczny w Gdańsku stan wiedzy o przyczynach
i patomechanizmach
STRESZCZENIE
Nadwaga i otyłość stały się w XXI wieku plagą cywilizacyjną , mającą istotny wpływ
na rozwój wielu przewlekłych chorób. W ostatnich latach wiele uwagi poświęca się udzia-
łowi tkanki tłuszczowej jako zródła substancji aktywnych biologicznie, nazywanych adi-
pokinami. W świetle tych badań, adipocyt okazał się bardzo aktywnym graczem w pa-
togenezie zespołu metabolicznego (ZM). Zespół metaboliczny jest także związany z in-
sulinoopornością (IR, insulin resistance), niezależnie od występowania otyłości. W ar-
tykule przedstawiamy poglądy na patomechanizm ZM, rozważając obydwa typy ZM:
z otyłością i bez otyłości, ale z insulinoopornością. Badania przeprowadzone w ciągu
ostatnich lat spowodowały powstanie nowej koncepcji etiologii ZM, która łączy otyłość
i insulinoporność, znajdując wspólny mianownik, czyli stan zapalny.
Forum Medycyny Rodzinnej 2009, tom 3, nr 4, 278 291
słowa kluczowe: zespół metaboliczny, patomechanizm, adipokiny, insulinooporność, stan zapalny
PRZYCZYNY I PATOMECHANIZM Wpływ tych ostatnich jest widoczny zwłasz-
ZESPOAU METABOLICZNEGO cza przy ocenie otyłości. Podane przez Mię-
Od samego początku wśród badaczy poszu- dzynarodową Federację Diabetologiczną
kujących przyczyn i patomechanizmów ze- (IDF, International Diabetes Federation) kry-
społu metabolicznego dokonał się podział terium oceny otyłości centralnej podaje
na dwa obozy : pierwszy z nich uznał, że wartość obwodu pasa 94 cm dla mężczyzn
Adres do korespondencji:
główną przyczyną ZM jest otyłość, a drugi i 80 cm dla kobiet. Liczby te dotyczą jednak
dr hab. n. med. Ewa Bryl
Katedra i Zakład Fizjopatologii
skupił uwagę na insulinooporności. Obydwa tylko populacji europejskiej; dla ludności
Uniwersytetu Medycznego w Gdańsku
ul. Dębinki 7, 80 210 Gdańsk
wymienione czynniki etiologiczne ZM wiążą azjatyckiej wartość jest obniżona do 80 cm
e-mail: ebryl@amg.gda.pl
się z czynnikami środowiskowymi i osobni- dla mężczyzn. Dla społeczności amerykań-
czymi, takimi jak: wysokokaloryczna, atero- skiej kryteria otyłości są swobodniejsze ,
genna dieta, brak aktywności fizycznej, wiek, gdyż zezwalają na posiadanie aż 102 cm
Copyright � 2009 Via Medica
ISSN 1897 3590 płeć, uwarunkowania etniczne i rasowe. w pasie u mężczyzn i 88 cm u kobiet.
278
www.fmr.viamedica.pl
Justyna Pawłowska i wsp.
Zespół metaboliczny
aktualny stan wiedzy o przyczynach
i patomechanizmach
ZESPÓA METABOLICZNY Z OTYAOŚCI Ilość tkanki tłuszczowej
Rola tkanki tłuszczowej w patogenezie Badania wykazały, że otyłość prowadzi do
zespołu metabolicznego zwiększenia liczby (hiperplazja) i rozmiarów
Tkanka tłuszczowa, niezależnie od jej rodza- adipocytów (hipertrofia), co w przełożeniu Otyłość prowadzi
ju, stanowi magazyn lipidów i pełni funkcję na definicję otyłości nazywane jest otyłością
do zwiększenia liczby
izolacyjną. W adipocytach są obecne 2 ro- hiperplastyczną i hipertoficzną. To z kolei
i rozmiarów adipocytów,
dzaje czynników transkrypcyjnych recep- ma wpływ na składowe ZM IR (insulino-
co nazywane jest
tory aktywowane przez proliferatory perok- oporność), nadciśnienie tętnicze i dyslipide-
otyłością hiperplastyczną
sysomów (PPAR, peroxisome proliferator- mię, m.in. poprzez wpływ na zmiany w wy-
i hipertoficzną
activated receptor) i białko wiążące sekwen- dzielaniu adipokin, jak wspomniano wyżej,
cję odpowiedzi na sterole (SREBP, sterol re- pełniących istotną rolę w etiologii ZM [1, 2].
sponsive element binding protein). Recepto-
ry aktywowane przez proliferatory peroksy- Lokalizacja tkanki tłuszczowej
somów to receptory jądrowe, które są akty- Drugim, ważnym problemem jest lokaliza-
wowane po połączeniu z ligandami wol- cja tkanki tłuszczowej, od której również
nymi kwasami tłuszczowymi (FFA, free fat- zależy rozwój składowych ZM [3]. Wśród
ty acid) i eikozanoidami (metabolitami kwa- zwolenników teorii otyłościowej istnieje
su arachidonowego). Wyróżniamy formy konflikt dotyczący znaczenia lokalizacji
PPARa, d i g, z których PPARa są obecne tkanki tłuszczowej czy też rodzaju otyłości
w hepatocytach, kardiomiocytach, mięśniach zaangażowanej w rozwój ZM. Większość
szkieletowych, nerkach i za ich pośrednic- badaczy twierdzi, że podłożem zmian w ZM
twem zachodzi proces b-oksydacji kwasów jest tkanka tłuszczowa trzewna oraz towarzy-
tłuszczowych. Podobnie w tkance tłuszczowej szący jej proces zapalny [4]. Ilość tkanki
działa także PPARd. Receptorom PPARg tłuszczowej trzewnej, czyli tkanki śród-
przypisywany jest największy udział w rozwo- brzusznej położonej wewnątrzotrzewnowo
ju otyłości, a przez to także ZM. Głównym znacznie silniej niż ilość brzusznej tkanki
miejscem występowania receptorów PPARg tłuszczowej podskórnej koreluje ze stanem
są adipocyty, wątroba i komórki mięśniowe. zapalnym m.in. stężeniami białka chemo-
Rola PPARg polega na stymulacji prolifera- taktycznego monocytów (MCP-1, monocyte
cji prekursorów komórek tłuszczowych (adi- chemotactic protein-1) i białka C-reaktywne-
pogenezy), stymulacji produkcji trójglicery- go (CRP, C-reactive protein) [5]. Wykazano
dów (lipogenezy); odpowiadają także za re- również, że ilość tkanki tłuszczowej trzewnej
gulację insulinowrażliwości. koreluje z narastaniem IR i nadciśnieniem,
Zgodnie z najnowszą wiedzą, rola adipo- a także z niekorzystnymi zmianami parame-
Ilość tkanki tłuszczowej
cytów jest znacznie szersza niż do tej pory trów gospodarki lipidowej. Inni badacze
trzewnej koreluje
sądzono. Są to komórki bardzo aktywne uważają, że znaczącą rolę w ZM może odgry-
z narastaniem IR
metabolicznie, wykazują znaczną aktywność wać tkanka tłuszczowa podskórna, związa-
sekrecyjną, produkując liczne adipokiny na z otyłością brzuszną [6]. W badaniu wyko- i nadciśnieniem, a także
i cytokiny. Ta ich aktywność warunkuje bez- rzystującym technikę tomografii kompute- z niekorzystnymi
pośrednie uczestnictwo adipocytów w pato- rowej dokonano podziału tkanki tłuszczo- zmianami parametrów
genezie zespołu metabolicznego (patrz: ak- wej podskórnej brzusznej na depot głęboki gospodarki lipidowej
tywność metaboliczna tkanki tłuszczowej). oraz powierzchniowy i na tej podstawie wy-
Rozpatrując rolę tkanki tłuszczowej kazano, że ta pierwsza koreluje z IR stwier-
w ZM, trzeba mieć na uwadze zarówno dzaną na podstawie badania klamrą meta-
zmiany w liczbie adipocytów, jak też zmiany boliczną, z nadciśnieniem i dyslipidemią.
lokalizacji (dystrybucji) tkanki tłuszczowej. Należy podkreślić, że metoda tomografii
279
Forum Medycyny Rodzinnej 2009, tom 3, nr 4, 278 291
WYBRANE
PROBLEMY
KLINICZNE
tylko u osób o prawidłowej masie ciała; au-
torzy tych badań podkreślają, że rozmiesz-
czenie tkanki tłuszczowej jest ważniejsze
w rozwoju ZM niż zmiany jej ilości, niż sama
otyłość [8].
Aktywność metaboliczna tkanki tłuszczowej
W ostatnich latach zwrócono szczególną
uwagę na funkcję immunologiczno-metabo-
liczno-endokrynną tkanki tłuszczowej,
zwłaszcza trzewnej [9]. Wykazano, że tkan-
ka tłuszczowa może wpływać na powstanie
ZM poprzez wydzielane przez nią substan-
cje, zwane adipokinami, a także liczne enzy-
my, czynniki wzrostu i cytokiny [10], zesta-
wione na rycinie 1.
Związki te uczestniczą w regulacji wielu
procesów metabolicznych związanych z go-
spodarką węglowodanową, lipidową, proce-
sami krzepnięcia, a także w regulacji odczu-
wania głodu czy sytości na poziomie ośrod-
kowego układu nerwowego [11]. Otyłość
i towarzysząca jej dysfunkcja adipocytów
Rycina 1. Zestawienie związków uwalnianych z adipocytów i ich funkcji
TNF (tumor necrosis factor) czynnik martwicy nowotworu; MCP (monocyte chemotactic
głównie wiąże się z hipersekrecją adipokin,
protein) białko chemotaksji monocytów; IL interleukina; ICAM-1 (intracellular adhesion
która z kolei koreluje z ilością tkanki tłusz-
molecule) cząsteczka adhezji międzykomórkowej; PAI-1 (plasminogen activator inhibitor)
inhibitor aktywatora plazminogenu; CETP (cholesteryl ester transfer protein) białko
czowej i zwiększonym indeksem masy ciała
transportujące estry cholesterolu; FFA (free fatty acid) wolne kwasy tłuszczowe
(BMI, body mass index) [10]. Adipokinom
przypisuje się ważną rolę etiologiczną w roz-
komputerowej umożliwia dokładny pomiar woju IR, stanu zapalnego, dyslipidemii, za-
ilości i rozmieszczenia tkanki tłuszczowej, krzepowości, czyli stałych składowych ZM.
a tym samym, dokładną analizę stopnia oty- Wiedza na temat poszczególnych adipokin
łości, czego z pewnością nie da się osiągnąć cały czas rośnie. Warto przypatrzeć się wła-
pomiarami antropometrycznymi. Z drugiej ściwościom i funkcjom niektórych cytokin
strony, inne badania wykazały, że liposukcja (zwłaszcza prozapalnych) i adipokin, uważa-
tłuszczowej tkanki podskórnej brzusznej nie nych za istotne dla patomechanizmu ZM.
wpłynęła znacząco na zmianę wrażliwości na
insulinę, normalizację ciśnienia krwi, stęże- Czynnik martwicy nowotworów
nia lipidów czy glukozy, czyli na wielkości Jest to cytokina produkowana głównie przez
parametrów związanych z ZM [7]. Jak wytłu- makrofagi oraz w znacznie mniejszych ilo-
maczyć tę sprzeczność wyników? Zestawia- ściach przez inne komórki, m.in. fibroblasty,
jąc zmiany liczby adipocytów z lokalizacją neutrofile, limfocyty, a także przez adipocy-
tkanki tłuszczowej, wykazano, że tkanka ty. Wykazano, że ekspresja czynnika martwi-
tłuszczowa trzewna odgrywa znaczącą rolę cy nowotworów (TNF, tumor necrosis factor),
w rozwoju ZM nawet przy prawidłowej ma- jak i jednego z jego receptorów, jest podwyż-
sie ciała, natomiast tkanka tłuszczowa pod- szona w tkance tłuszczowej osób otyłych [12],
skórna brzuszna może pełnić taką rolę, ale co przekłada się na związek między tą eks-
280
www.fmr.viamedica.pl
Justyna Pawłowska i wsp.
Zespół metaboliczny
aktualny stan wiedzy o przyczynach
i patomechanizmach
presją a wskaznikiem otyłości BMI. Tej cy- między wielkością otyłości, określoną po-
tokinie przypisuje się rolę łączącą otyłość przez procentową zawartość tkanki tłuszczo-
z IR oraz cukrzycą typu 2 [12, 13]. Badając wej a poziomem IL-6 mierzonym w obwo-
efekt działania TNF na komórki trzustki dzie [19]. Dodatkowo, znaleziono korelację
w modelu zwierzęcym, wykazano, że w ko- pomiędzy osoczowym stężeniem IL-6 a wiel-
mórkach tych doszło do zahamowania se- kością IR określoną za pomocą wskaznika
krecji insuliny pod wpływem stymulującej fi- oporności insulinowej na czczo (FIRI, fa-
zjologicznie glukozy [14]. Jako mechanizm sting insulin resistance index), jak również
tego działania TNF, proponuje się wpływ na stężeniem insuliny i wartością ciśnienia skur-
proces transdukcji sygnału insulinowego, czowego i rozkurczowego [10]. Zapropono-
a ściślej na białka substratowe receptorów wanym mechanizmem działania IL-6 na
insulinowych, czego konsekwencją ma być powstanie IR jest jej oddziaływanie na eks-
powstanie IR [10]. Nadmiar TNF może rów- presję czynnika sygnalizacyjnego receptora
nież prowadzić do rozwoju nadciśnienia insulinowego [20]. Istnieje również możli-
poprzez wpływ na stan śródbłonka naczynio- wość ingerencji IL-6 w funkcje naczyń
wego (m.in. hamowanie syntezy tlenku azo- krwionośnych i jej wpływu na syntezę tlen-
tu) [10, 11]. Dodatkowo, TNF moduluje eks- ku azotu przez śródbłonek, a tym samym na
presję i produkcję innych adipokin, takich regulację ciśnienia krwi [10].
jak IL-6, leptyny i adiponektyny, a także Podobnie jak w przypadku TNF, znale-
poziom aktywności PPARg [15], a więc może ziono związek pomiędzy pewnym polimor-
pełnić centralną rolę wśród innych adipokin. fizmem w genie IL-6 a IR czy też parametra-
Warto zauważyć, że podwyższona ekspresja mi gospodarki węglowodanowej [21].
TNF w tkance tłuszczowej nie musi się prze-
kładać na zwiększenie poziomu cytokiny na Leptyna
obwodzie, co wskazuje na jej działania para- Adipocyty wydzielają leptynę pod wpływem
krynne, a nie endokrynne [16]. Niektóre pra- insuliny; jej aktywność prowadzi do wzrostu
ce badawcze znalazły związek między poli- oksydacji lipidów w wątrobie i lipolizy w mię-
morfizmem genu TNF, masą ciała i IR [17], śniach szkieletowych i adipocytach [22]. Po-
co wskazuje na ważny udział czynnika gene- dobnie jak w przypadku innych adipokin,
tycznego w genezie ZM. ilość leptyny może odzwierciedlać masę tłusz-
czową i jest ona wysoka u osób otyłych [23].
Interleukina 6 Leptyna może wpływać na wiele procesów
Interleukina 6 (IL-6) jest cytokiną o plejo- poprzez działanie lokalne (w tkance tłuszczo-
tropowym działaniu, produkowaną przez wej), jak również poprzez oddziaływanie cen-
wiele komórek układu immunologicznego, tralne na niektóre ośrodki mózgowe.
komórki endotelialne, fibroblasty, jak rów- Na modelu zwierzęcym wykazano, że
nież adipocyty. Wykazano, że aż 1/3 krążą- leptyna poprzez zwiększanie ekspresji czyn-
cej na obwodzie cytokiny pochodzi z adipo- nika PPARa wpływa na zwiększenie proce-
cytów [18], podkreślając tym samym możli- su b-oksydacji [24], zaburzenie działania tej
wość systemowego działania tej cytokiny adipokiny prowadzi do ektopowej akumula-
produkowanej przez tkankę tłuszczową. cji TG (triglicerydy) w tkankach narządów
Z tego względu rola IL-6 może przewyższać obwodowych (m.in. w wątrobie).
rolę TNF, w przypadku, kiedy ich zródłem Rola leptyny w regulacji ciśnienia krwi
jest adipocyt, gdyż ta ostatnia cytokina ma nie została do końca wyjaśniona i z pewno-
wówczas działanie lokalne [18]. Podobnie, ścią jest złożona, gdyż w badaniach in vitro
jak w przypadku TNF, znaleziono związek na ludzkich komórkach śródbłonka wykaza-
281
Forum Medycyny Rodzinnej 2009, tom 3, nr 4, 278 291
WYBRANE
PROBLEMY
KLINICZNE
no z jednej strony, że ma ona działanie relak- czyli leptynoopornością [31]. Przypuszcza
sacyjne poprzez stymulację uwalniania tlen- się, że u osób otyłych następuje upośledze-
ku azotu, a z drugiej, że poprzez zwiększa- nie transportu leptyny do mózgu lub zmniej-
nie ekspresji endoteliny 1 ma działanie pre- szenie ekspresji jej receptora w podwzgórzu
syjne. To ostatnie jest także wzmocnione [32]. Z drugiej strony, wpływ leptyny na
przez działanie leptyny na współczulny zwiększenie ciśnienia krwi jest natomiast
układ nerwowy [25, 26]. zachowany u osób otyłych, co świadczy, że
W badaniach in vitro na liniach komór- leptynooporność u osób otyłych jest selek-
kowych wykazano, że leptyna może również tywna [33].
wpływać na makrofagi, zwiększając aktyw- Wyniki najnowszych badań wykazały, że
ność acetylotransferazy acetylo-CoA-chole- leptyna obecna w mleku matki kształtuje
sterolowej, a zmniejszając aktywność lipazy. ośrodek związany z naszymi zachowaniami
Tym samym, obniżając hydrolizę estrów cho- żywieniowymi tylko w okresie noworodko-
lesterolu i warunkując powstanie komórek wym, co może mieć wpływ na skutki objada-
piankowatych typowych dla blaszek miaż- nia się w wieku starszym. Na modelach zwie-
dżycowych [27]. rzęcych wykazano, że podawanie leptyny
Wykazano również, że leptyna wpływa matce podczas ciąży i laktacji działało zapo-
na proces angiogenezy poprzez wpływ biegawczo na rozwinięcie otyłości u potom-
na ekspresję metaloproteinaz i tkankowego stwa karmionego dietą wysokotłuszczową,
inhibitora metaloproteinaz [28], co wykaza- w wyniku zachowanej równowagi energe-
no w badaniu in vivo na modelach zwierzę- tycznej [34].
cych oraz in vitro na ludzkich komórkach en-
dotelialnych i aortalnych komórkach mię- Adiponektyna
śniowych. Adiponektyna pełni rolę przeciwzapalną,
W końcu na dużej grupie ludzi wykaza- przeciwmiażdżycową i chroniącą przed po-
Stężenie leptyny
no, że stężenie leptyny stanowi dobry mar- wstaniem cukrzycy, a więc wykazuje przeciw-
stanowi dobry marker
ker powikłań naczyniowych, pozwalający stawne do innych działanie w patomechani-
powikłań naczyniowych,
prognozować ich wystąpienie w otyłości bez zmie ZM [35, 36]. Adiponektyna działa po-
pozwalający
względu na inne markery ZM [29]. przez zahamowanie procesu glukoneogenezy
prognozować
Centralne działanie leptyny polega na w wątrobie, zwiększenie wychwytu glukozy
ich wystąpienie
hamowaniu sekrecji jednego z najsilniej- przez mięśnie szkieletowe, zwiększenie utle-
w otyłości bez względu szych związków oreksygenicznych (neuro- niania kwasów tłuszczowych w mięśniach
na inne markery ZM peptyd Y) oraz na stymulacji sekrecji i wątrobie oraz zwiększenie produkcji ATP
anoreksygenicznej proopiomelanokortyny w mitochondriach [37]. Wyróżnia się dwa ro-
(POMC, pro-opiomelanocortin), co zmniej- dzaje receptorów adiponektyny: AdipoR1
sza apetyt. Głównym miejscem działania i AdipoR2, z których pierwszy jest aktywny
leptyny w ośrodkowym układzie nerwowym głównie w adipocytach i komórkach mięśnio-
jest jądro łukowate podwzgórza, w którym wych, a drugi w komórkach wątroby [37, 38].
wykazano obecność receptorów dla tej adi- Zakładając, że otyłości towarzyszy hiper-
pokiny i zależnej od nich ścieżki sygnałowej trofia i/lub hiperplazja adipocytów, można
aktywującej czynnik transkrypcyjny STAT3 się spodziewać zwiększenia ilości także tej
[23, 30]. W otyłości mamy do czynienia adipokiny, a tym samym nasilenia jej dobro-
z przewagą uczucia głodu, pomimo że otyło- czynnego działania. Niedawne badania wy-
ści towarzyszy zwiększenie ilości leptyny; kazały jednak, że ekspresja receptorów adi-
można to tłumaczyć zaburzeniem jej hamu- ponektyny w przypadku otyłości i IR jest
jącego działania związanego z apetytem, obniżona [37, 38], co prawdopodobnie niwe-
282
www.fmr.viamedica.pl
Justyna Pawłowska i wsp.
Zespół metaboliczny
aktualny stan wiedzy o przyczynach
i patomechanizmach
luje efekt wzrostu jej produkcji. Dodatkowo Adiponektyna może brać również udział
wykazano, że cukrzycy typu 2 i ZM, a także w regulacji ciśnienia krwi. Prace badawcze
IR i otyłości towarzyszy zmniejszenie stęże- wykazały, że pacjenci z nadciśnieniem za-
nia adiponektyny we krwi [39 41]. Na pod- równo skurczowym, jak i rozkurczowym cha-
stawie tych doniesień można przypuszczać, rakteryzują się znacznie niższym stężeniem
że w ZM występuje zjawisko oporności adiponektyny niż grupa o podobnej masie
na działanie adiponektyny lub też jej zmniej- ciała i prawidłowym ciśnieniu krwi [45].
szona sekrecja. Możliwy mechanizm działania tej adipoki-
Wyniki badań nad przeciwmiażdży- ny na regulację ciśnienia krwi to wpływ
cową rolą adiponektyny są sprzeczne. Nie- na wazoaktywną czynność śródbłonka na-
które z nich potwierdziły, że wyższe stęże- czyń krwionośnych, gdyż wykazano związek
nie adiponektyny było związane z mniej- między obwodowym stężeniem adiponekty-
szym ryzykiem zawałów serca u osób bez ny a odpowiedzią rozkurczową pod wpły-
wcześniejszego rozpoznania choroby nie- wem nitrogliceryny [46].
dokrwiennej serca [42]. Według innych Wciąż dyskutuje się o dokładnym me-
opracowań, mniejsze stężenie adiponekty- chanizmie działania adiponektyny w ZM,
ny we krwi koreluje z mniejszym ryzykiem a także możliwości przekraczania bariery
wystąpienia przypadków sercowo-naczy- krew/mózg i oddziaływania bezpośrednio na
niowych w przyszłości, co autorzy tłumaczą ośrodki mózgowe [47].
brakiem antyaterogennej funkcji adipo- Podobnie jak w przypadku omówionych
nektyny w przypadku pacjentów już z za- wyżej cytokin, dla adiponektyny również zna-
awansowanymi chorobami naczyniowymi leziono zarówno związek pomiędzy polimor-
[39], którzy byli objęci tym badaniem. Nie fizmem w jej genie a częstością jego występo-
dokonano w tym doświadczeniu analizy wania u pacjentów z ZM, jak i jego związek
receptorów dla adiponektyny, by stwier- ze stężeniem adiponektyny we krwi [48].
dzić możliwość wystąpienia oporności na W poszukiwaniu odpowiedzi na pytanie,
jej działanie. W przypadku roli adiponek- czy hipoadiponektynemia jest przyczyną czy
tyny w cukrzycy typu 2 w wieloletnim ba- wynikiem otyłości i IR, zauważono, że obni-
daniu pokazano, że osoby z wyższym stę- żone stężenie adiponektyny jest pośredni-
żeniem adiponektyny były mniej podatne kiem między otyłością i jej centrum , czyli
na rozwój choroby, podkreślając tym sa- tkanką tłuszczową a narządami obwodowy-
mym jej ochronne działanie [40]. mi odpowiedzialnymi za stan IR (głównie
Można przypuszczać,
Wykazano, że im wyższe stężenie adipo- mięśniami szkieletowymi i wątrobą) [47].
że w ZM występuje
nektyny, tym wyższe wartości parametrów W tym zestawieniu zmiany stężenia czy też
metabolicznych i lipidowych, takich jak: działania leptyny wydają się mieć istot- zjawisko oporności
wskaznik insulinowrażliwości QUICKI niejszą rolę w ZM, gdyż indukują skutki oty- na działanie
(quantitative insulin-sensitivity check index), łości w narządach obwodowych, a dodatko- adiponektyny
stężenie cholesterolu frakcji HDL (high den- wo mają wpływ na centralny ośrodek regu- lub też jej zmniejszona
sity lipoproteins), natomiast niższe: stężenie lujący stan głodu, wpływając w ten sposób na
sekrecja
glukozy, procentowa zawartość tkanki tłusz- otyłość.
czowej czy pomiar obwodu pasa [43]. Pod- Na modelu zwierzęcym wykazano do-
kreśleniem związku pomiędzy adiponektyną broczynny wpływ adiponektyny na odkłada-
a IR mogą być wyniki badań ukazujące, że nie TG w adipocytach i zmniejszenie ich ilo-
poziom tej adipokiny był znacznie obniżony ści w narządach takich, jak wątroba czy mię-
u kobiet z zespołem policystycznych jajni- śnie, co poprawia ich wrażliwość na insulinę
ków i nadwagą [44]. [49]. W przypadku otyłości i ZM dochodzi
283
Forum Medycyny Rodzinnej 2009, tom 3, nr 4, 278 291
WYBRANE
PROBLEMY
KLINICZNE
jednak do lipotoksyczności i następuje od- insuliny są procesy fosforylacji odpowied-
kładanie lipidów w wątrobie, mięśniach nich białek, w tym głównie PI3K (kinaza fos-
szkieletowych, sercu i nerkach, które fizjo- foinozytolu 3), głównego efektora insuliny.
logicznie są narządami o niskim wewnątrz- Insulinooporność jest to stan, w którym
komórkowym magazynie lipidowym. Proces tkanki zależne od insuliny nie odpowiadają
ten można powiązać z brakiem zmniejszenia na jej obecność, pomimo często zwiększone-
stężenia TG w narządach obwodowych go jej stężenia hiperinsulinemii. Istnienie
w wyniku hipoadiponektynemii. Depozyt hiperinsulinemii towarzyszącej IR jest wyni-
tłuszczu w wielu narządach niesie za sobą kiem braku jej działania, a tym samym, jest
grozne skutki. Ektopowe odkładanie tkan- próbą kompensacji.
ki tłuszczowej w wątrobie może prowadzić Konsekwencją IR w mięśniach jest zabu-
do jej stłuszczenia [50], w trzustce do rzenie przezbłonowego transportu glukozy
apoptozy komórek beta, sprzyjającej rozwo- [57], w wątrobie natomiast stan ten manife-
jowi cukrzycy, a w sercu do nekrozy kar- stuje się zwiększeniem glukoneogenezy z lub
diomiocytów [51, 52]. bez zmniejszenia glikogenolizy [58]; w adi-
Dzięki ograniczeniu liczby dostarcza- pocytach natomiast występuje obniżony
Dzięki ograniczeniu
nych kalorii i zwiększeniu ćwiczeń fizycz- wychwyt glukozy [59].
liczby dostarczanych nych, u osób otyłych z ryzykiem choroby Druga grupa badaczy, poszukująca przy-
kalorii i zwiększeniu metabolicznej następuje obniżenie stężenia czyn ZM, upatrująca ich w insulinooporno-
TNF, IL-6, leptyny, a zwiększenia stężenia ści, przeczy roli otyłości w powstaniu ZM.
ćwiczeń fizycznych,
adiponektyny we krwi, co podkreśla rolę Pokazuje, że IR może występować bez oty-
u osób otyłych z ryzykiem
tych adipokin w otyłości [53]. Wykazano tak- łości, tak jak wśród mieszkańców Azji Połu-
choroby metabolicznej
że, że ekspresja receptorów adiponektyny dniowej [60]. Dokładne badania tej popula-
następuje obniżenie
ulega zwiększeniu po wysiłku fizycznym [54]. cji pokazały, że charakteryzuje ją zaburzenie
stężenia TNF,
Te obserwacje częściowo wyjaśniają dobro- w metabolizmie adipocytów zwiększenie
IL-6, leptyny
czynny wpływ wysiłku fizycznego, przeciw- stężenia leptyny i FFA, a zmniejszenie adi-
działający otyłości. ponektyny, niezależnie od stanu otyłości.
Wyniki tych badań dowodzą możliwości ist-
ZESPÓA METABOLICZNY BEZ OTYAOŚCI nienia IR oraz ZM bez otyłości. Przyczyny
Insulinooporność występowania takiej charakterystyki u tej
Na wstępie warto przypomnieć, że insulina grupy etnicznej nie są znane. Można by ich
zwiększa transport glukozy do wnętrza ko- poszukiwać w uwarunkowaniu genetycznym
mórek efektorowych, w tym adipocytów. czy też w azjatyckiej charakterystyce żywie-
Obniża to stężenie glukozy we krwi oraz niowej niepowodującej powstania otyłości,
hamuje lipolizę w tkance tłuszczowej, wpły- lecz niechroniącej przed powstaniem zabu-
wa na zwiększenie transportu FFA z krążą- rzeń metabolizmu adipocytów. Te wyniki
cych lipoprotein do tkanek, zmniejszając powinny również uczulić na istotność zmian
tym samym ich stężenie w krążeniu, a w wa- stężenia adiponektyn i FFA w powstaniu ZM.
runkach wzrostu stężenia glukozy, kieruje Potwierdzeniem nadrzędnej roli IR nad
procesami lipogenezy [55]. Na tym rola in- otyłością jest możliwość jej wpływu na skła-
suliny się nie kończy; hormon ten m.in. re- dowe ZM. Fulop i wsp. przedstawiają dowo-
guluje również ciśnienie krwi poprzez wpływ dy, że IR wpływa nie tylko na zaburzenie
na sekrecje tlenku azotu [56]. Działanie in- metabolizmu glukozy, ale również może
suliny jest uwarunkowane poprzez specjal- prowadzić do dyslipidemii, nadciśnienia tęt-
ne receptory o funkcji kinazy tyrozynowej, niczego, stanu prozakrzepowego i prozapal-
stąd efektorowym mechanizmem działania nego. To z kolei ma wpływ na proces powsta-
284
www.fmr.viamedica.pl
Justyna Pawłowska i wsp.
Zespół metaboliczny
aktualny stan wiedzy o przyczynach
i patomechanizmach
nia cukrzycy typu 2 i choroby sercowo-naczy- nienia niskiej zawartości tkanki tłuszczowej
niowej. Autor podkreśla, że IR to główna trzewnej u tej grupy.
przyczyna powstania ZM, ale jednocześnie Druga grupa to metabolicznie otyli ,
zauważa, że nie jedyna, uważając, że IR, jak lecz o prawidłowej masie ciała ocenionej na
również otyłość, mogą razem lub też osob- podstawie wartości BMI. Ta grupa charak-
no wpływać na powstanie ZM [55]. teryzuje się wysokim ryzykiem zachorowa-
Czy można połączyć te dwie składowe nia na cukrzycę, choroby sercowo-naczynio-
ZM otyłość i IR tak, aby miały równo- we, czyli na ZM. Można to tłumaczyć obec-
rzędny wpływ na patogenezę ZM? W tym nością znacznej zawartości tłuszczowego
przypadku znowu ważną rolę należy przypi- depozytu trzewnego, który w tym przypad-
sać lokalizacji tkanki tłuszczowej i zwrócić ku nie ma przełożenia na wartość BMI. Po-
uwagę na rodzaj otyłości, będącej wynikiem dział ten wskazuje na istotna cechę otyłości,
rozmieszczenia tej tkanki. Zostało udowod- a mianowicie na jej heterogenność i wbrew
nione, że akumulacja tkanki tłuszczowej istniejącemu przekonaniu, problemy z jej
w części brzusznej silnie koreluje z wartością oceną za pomocą dostępnych parametrów
IR, jednakże niezależnie od otyłości całko- antropometrycznych.
witej [61]. Okazuje się, że otyłość w ZM oty-
łości nierówna& Istnieje znacząca różnica Wolne kwasy tłuszczowe
między otyłością jako nadwagą całkowitą Wyniki badań ukazujące istnienie ZM bez
a nieprawidłowym rozmieszczeniem tkanki otyłości wskazały, że istotną rolę mogą od-
Zwiększeniu trzewnej
tłuszczowej w górnej części ciała. To właśnie grywać wolne kwasy tłuszczowe, których stę-
ta ostatnia na podstawie przytoczonych wy- żenie jest podwyższone u chorych. Zwięk- masy tłuszczowej
towarzyszy
ników badań może odgrywać znaczącą rolę szeniu trzewnej masy tłuszczowej towarzyszy
łączącą IR z otyłością i powstaniem ZM [62]. zwiększona lipoliza, a tym samym, podwyż- zwiększona lipoliza,
Pamiętać także należy o tym, że dostępne szone uwalnianie FFA. Również obecności a tym samym,
parametry antropometryczne oceniające IR w adipocytach towarzyszy zwiększona li- podwyższone
otyłość nie zawsze jednoznacznie wykazują poliza. Kwasy przechodzą do wątroby, gdzie
uwalnianie FFA
istnienie ZM. W tym przypadku najlepszą powstają lipoproteiny o bardzo małej gęsto-
metodą pomiaru otyłości byłaby tomografia ści (VLDL, very low density lipoproteins).
komputerowa i dokładna ocena ilości tkan- Zwiększone stężenie FFA z kolei hamuje
ki tłuszczowej podskórnej i wisceralnej. wydzielanie insuliny, co obserwowane jest
Warto przy tej okazji wspomnieć o dwóch jako końcowy skutek IR. Może prowadzić to
grupach pośrednich w ZM: pierwsza do apoptozy komórek beta [64].
z nich to ludzie metabolicznie zdrowi, ale Ważną funkcję w tym mechanizmie peł-
otyli (MHO, metabolically healthy but obese), ni białko transportujące estry cholesterolu
a druga to grupa o prawidłowej masie cia- (CETP, cholesteryl ester transfer protein) od-
ła z nieprawidłowościami związanymi z oty- powiedzialne za przenoszenie estrów cho-
łością (MONW, metabolically obese, normal- lesterolowych z HDL na lipoproteiny boga-
weight); średnio każda z nich stanowi 20% te w apoliproteinę B. Prowadzi to do zwięk-
populacji [63]. Pierwsza z wymienionych szenia uwalniania HDL bogatych w TG, któ-
grup to szczęśliwcy , gdyż pomimo znacz- re w krążeniu bardzo szybko ulegają hydro-
nej masy tłuszczowej, ocenionej pomiarami lizie [65]. Zwiększenie stężenia VLDL i TG
antropometrycznymi, charakteryzują się w otyłości podnosi działanie CETP. Powstają
prawidłowym profilem metabolicznym, VLDL o zwiększonej zawartości estrów cho-
w tym prawidłową wrażliwością na insulinę. lesterolu, HDL i LDL (low density lipopro-
Autorzy tłumaczą ten fakt możliwością ist- teins) o zwiększonej zawartości TG [66].
285
Forum Medycyny Rodzinnej 2009, tom 3, nr 4, 278 291
WYBRANE
PROBLEMY
KLINICZNE
Małe gęste lipoproteiny LDL, czyli frakcja QUICKI [74]. Na tej podstawie można wnio-
LDL o małej zawartości estrów cholesterolu skować, że IR również może odgrywać zna-
i dużej TG mają właściwości aterogenne [66]. czącą rolę w procesie zapalnym w tkance
Powyższy mechanizm znakomicie przedsta- tłuszczowej i przy obecności stanu IR należa-
wia wpływ tkanki tłuszczowej, jak również po- łoby się spodziewać zwiększenia infiltracji
średnio IR na proces aterogenny. makrofagów do adipocytów.
Dodatkowo, istnieje znaczna różnica po-
ROLA MAKROFAGÓW W ZM między stopniem infiltracji makrofagów
Otyłości przypisuje się stan przewlekłego za- a rodzajem tkanki tłuszczowej. Wyniki ba-
palenia o niskim stopniu (LGI, low grade in- dań pokazały, że makrofagi częściej prze-
flammation) [67]. Stan zapalny łączy otyłość chodzą do tkanki trzewnej niż podskórnej
Stan zapalny
z chorobą sercowo-naczyniową o podłożu [74]. Omawiając mechanizm łączący otyłość
łączy otyłość z chorobą
miażdżycowym i cukrzycą typu 2 [68]. Pod- i infiltrację makrofagów, należy zwrócić
sercowo-naczyniową
kreśleniem roli stanu zapalnego w ZM, jest uwagę na rolę FFA w tej zależności. Otyło-
o podłożu miażdżycowym
zwiększenie wrażliwości tkanek na działanie ści towarzyszy zwiększenie uwalniania FFA,
i cukrzycą typu 2
insuliny i zmniejszenie stężenia glukozy, in- które prowadzi do aktywacji makrofagów
suliny, cholesterolu całkowitego, TG i stęże- poprzez ich specyficzne receptory. To z ko-
nia CRP po podawaniu salicylanów [69, 70]. lei wpływa na ekspresję genów uczestniczą-
Coraz więcej badaczy uznających stan cych w stanie zapalnym poprzez jądrowy
zapalny za główny patomechanizm ZM, po- czynnik transkrypcyjny NFkB [75]. W bada-
szukuje zródła etiologicznego w makrofa- niach na zwierzęcych liniach komórkowych
gach. Okazało się, że podczas otyłości do- wykazano, że FFA mogą wpływać na sekre-
chodzi do infiltracji makrofagów do tkanki cję TNF przez makrofagi, co prowadzi do
tłuszczowej i to one są główną przyczyną zwiększenia syntezy IL-6 przez adipocyty
powstania stanu zapalnego w otyłości [67]. [76]. Badania na modelach zwierzęcych po-
Pomiędzy tymi komórkami zachodzi ścisła kazały, że egzogenna leptyna może regulo-
zależność makrofagi mogą wpływać na wać ekspresję cytokin, takich jak TNF
ekspresję genów w adipocytach, a adipocy- i IL-6 w makrofagach oraz zwiększać ich ak-
ty na ekspresję genów w makrofagach, w tym tywność fagocytarną. To z kolei wskazuje na
głównie PPARg, TNF, IL-6 [71]. Wydaje się możliwość istnienia ważnej immunomodu-
więc, że adipocyty inicjują proces zapalny, lującej roli leptyny [77].
a makrofagi go nasilają poprzez ich infiltra-
cję do tkanki tłuszczowej i zmianę w niej eks- STRES OKSYDACYJNY A OTYAOŚĆ
presji cytokin [72]. Dodatni bilans energetyczny towarzyszący
Najlepszym dowodem łączącym makro- otyłości przyczynia się do powstania szero-
fagi z otyłością jest różnica pomiędzy liczbą ko pojętego stresu w komórce, produkcji
makrofagów w tkance tłuszczowej osób reaktywnych form tlenu (ROS, reactive oxy-
szczupłych i grubych. Obecność makrofagów gen species) i powstania stanu zapalnego,
w adipocytach jest znacznie większa w tkan- który z kolei wpływa na pozostałe kompo-
ce osób cięższych niż szczupłych, a ich licz- nenty ZM [78]. Wykazano związek pomię-
ba zmniejsza się wraz z obniżeniem wagi cia- dzy zawartością tkanki tłuszczowej a stresem
ła, a tym samym tkanki tłuszczowej [73]. Do- oksydacyjnym i zawartością ROS w adipocy-
datkowo wykazano, że stopień infiltracji ma- tach, które z kolei wpływają na powstanie
krofagów do tkanki tłuszczowej pozytywnie stanu zapalnego [79] oraz IR [80].
koreluje ze stężeniem glukozy i insuliny we Na szczególne wyróżnienie zasługuje
krwi, a odwrotnie z wartością wskaznika obecność stresu związanego z retikulum
286
www.fmr.viamedica.pl
Justyna Pawłowska i wsp.
Zespół metaboliczny
aktualny stan wiedzy o przyczynach
i patomechanizmach
endoplazmatycznym (ER, endoplasmic reti- -immunologiczną: zwiększenie stężenia wy-
culum). Badania na myszach pokazały, że soko czułego CRP (hs-CRP, high sensitivity
adipocyty zwierząt karmionych dietą boga- C-reactive protein) rozpuszczalnego recepto-
to tłuszczową charakteryzowały się zwięk- ra 1 i 2 dla TNF, IL-6 i IL-18, a ponadto ko-
szonym stresem ER w porównaniu z tymi relację tego poziomu z liczbą spełnianych
komórkami zwierząt karmionych dietą nor- kryteriów ZM [81]. To wskazuje na znaczącą
malną. Zgodnie z opinią, że w tkance tłusz- rolę stanu zapalnego w rozwoju ZM. Na tej
czowej osób otyłych występuje stan stresu, podstawie coraz więcej badaczy uznaje, że
przemawia również obecność zwiększonej zarówno stan zapalny, jak i często towarzy-
zawartości ROS, a mechanizmem łączącym szący mu również stres komórkowy, zwłasz-
otyłość z większą zawartością ROS są FFA, cza związany z ER, należą do istotnych czyn-
które wpływają na aktywację oksydazy po- ników wywołujących IR.
staci zredukowanej fosforanu dinukleotydu Jaką więc rolę odgrywa otyłość w pato-
nikotynamidoadeninowego (NADPH, nico- mechanizmie ZM i dlaczego jest tak wiele
tinamide adenine dinucleotide phosphate- sprzecznych wyników badań dotyczących tej
oxidase) [79]. Dodatkowo wykazano, że ist- składowej? W wielu badaniach istnieje nie-
nieje ścisła zależność pomiędzy stanem za- ścisłość w nazewnictwie otyłości. Bardzo
palnym a stresem ER w adipocytach osób często w badaniach jej dotyczących brak
otyłych. Zaproponowano, że stres związany określenia, czy jest to otyłość całkowita, czy
z ER może być wywołany przez stan zapal- tylko otyłość brzuszna. Może słuszne byłoby
ny i w adipocytach [80], jak również w ko- w niektórych przypadkach, zwłaszcza w po-
mórkach trzustki [11] może wywoływać zja- czątkowych fazach ZM, zastąpić nazywanie
wisko apoptozy. otyłości hiperalimentacją, która, jak wynika
z przedstawionych badań, prowadzi do
PODSUMOWANIE zwiększenia uwalniania FFA, stresu komór-
Fulop i wsp. próbują równoważyć funkcję IR kowego, stanu zapalnego i pośrednio do IR.
i otyłości centralnej w ZM twierdząc, że IR, Z drugiej strony, otyłość ma cechy indywidu-
jak również otyłość centralna, mogą, razem, alne i to, czy u danej osoby rozwinie się oty-
jak i osobno, wpływać na powstanie ZM [55]. łość w wyniku tejże hiperalimentacji, jest
Inni autorzy stwierdzili, że otyłość może być sprawą indywidualną. Podchodząc w ten
odpowiedzialna za powstanie IR, hipoadi- sposób to tej kwestii, otyłość pojawiłaby się
ponektynemii i zaburzenia wydzielania więc znacznie niżej w kaskadzie zjawisk ZM.
czynników prozapalnych, co łącznie wpływa Fulop i wsp. mechanizm powstania IR
na powstanie ZM [81]. wytłumaczyli w postaci pętli: w otyłości
Badania przeprowadzone w ciągu ostat- i w IR mamy do czynienia ze zwiększoną ilo-
nich lat spowodowały uformowanie się trze- ścią FFA w krążeniu, które wpływają na po-
ciego obozu poszukującego etiologii ZM, wstanie stanu zapalnego niskiego stopnia
który właściwie wiąże dwa poprzednie, pod- charakterystycznego dla ZM. Prowadzi on
kreślając występowanie procesu zapalnego do powstania IR, a ta z kolei do wzrostu
w ZM, który łączy otyłość z IR i miażdżycą. ilości FFA [55].
Obecnie badania osób z ZM podają ich Podsumowanie patomechanizmu ZM
następującą charakterystykę biochemiczno- przedstawia rycina 2.
287
Forum Medycyny Rodzinnej 2009, tom 3, nr 4, 278 291
WYBRANE
PROBLEMY
KLINICZNE
Rycina 2. Patomechanizm zespołu metabolicznego. IR (insulin resistance) insulinooporność; ROS (reactive oxygen species) reaktywne formy
tlenu; FFA (free fatty acid) wolne kwasy tłuszczowe
PI ŚMI ENNI CTWO
1. Hutley L., Prins J.B. Fat as an endocrine organ:
and subcutaneous adipose tissue volumes are
relationship to the metabolic syndrome. Am.
cross-sectionally related to markers of inflamma-
J. Med. Sci. 2005; 330: 280 289.
tion and oxidative stress: the Framingham Heart
2. Gimeno R.E., Klaman L.D. Adipose tissue as an
Study. Circulation 2007; 116 (11): 1234 1241.
active endocrine organ: recent advances, Curr.
Epub 2007 Aug 20.
Opin. Pharmacol. 2005; 5: 122 128.
6. Kelley D.E., Thaete F.L., Troost F., Huwe T.,
3. Despr�s J.P. Is visceral obesity the cause of
Goodpaster B.H. Subdivisions of subcutaneous
the metabolic syndrome? Ann. Med. 2006; 38:
abdominal adipose tissue and insulin resistance.
52 63.
Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2000; 278 (5):
4. Shoelson S.E., Lee J., Goldfine A.B. Inflammation
E941 948.
and insulin resistance. J. Clin. Invest. 2006; 116
7. Klein S., Fontana L., Young V.L., Coggan A.R.,
(7): 1793 17801. Review. Erratum in: J. Clin. In- Kilo C., Patterson B.W. i wsp. Absence of an ef-
vest. 2006; 116 (8): 2308.
fect of liposuction on insulin action and risk fac-
5. Pou K.M., Massaro J.M., Hoffmann U., Vasan R.S.,
tors for coronary heart disease. N. Engl. J. Med.
Maurovich-Horvat P., Larson M.G. i wsp. Visceral
2004; 350 (25): 2549 2557.
288
www.fmr.viamedica.pl
Justyna Pawłowska i wsp.
Zespół metaboliczny
aktualny stan wiedzy o przyczynach
i patomechanizmach
8. Goodpaster B.H., Krishnaswami S., Harris T.B., 22. Long Y.C., Zierath J.R. AMP-activated protein ki-
Katsiaras A., Kritchevsky S.B., Simonsick E.M. nase signaling in metabolic regulation. J. Clin.
i wsp. Obesity, regional body fat distribution, Invest. 2006; 116 (7): 1776 1783.
and the metabolic syndrome in older men and 23. Tokuda F., Sando Y., Matsui H., Koike H., Yoko-
women. Arch. Intern. Med. 2005; 165 (7): 777 yama T. Serum levels of adipocytokines, adipo-
783. nectin and leptin, in patients with obstructive sle-
9. Reaven G.M. The metabolic syndrome: is this dia- ep apnea syndrome. Intern. Med. 2008; 47 (21):
gnosis necessary? Am. J. Clin. Nutr. 2006; 83 (6): 1843 1849. Epub 2008 Nov 4.
1237 1247. Review. Erratum in: Am. J. Clin. Nutr. 24. Lee Y., Yu X., Gonzales F., Mangelsdorf D.J.,
2006; 84 (5): 1253. Wang M.Y., Richardson C., Witters L.A., Unger
10. Pacholczyk M., Ferenc T., Kowalski J. The meta- R.H. PPAR alpha is necessary for the lipopenic
bolic syndrome. Part II: its mechanisms of deve- action of hyperleptinemia on white adipose and
lopment and its complications. Postępy Hig. Med. liver tissue. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002; 99
Dośw. (on line) 2008; (16) 62: 543 58. (18): 11848 11853. Epub 2002 Aug 23.
11. Hajer G.R., van Haeften T.W., Visseren F.L. Adi- 25. Vecchione C., Maffei A., Colella S., Aretini A., Po-
pose tissue dysfunction in obesity, diabetes, and ulet R., Frati G. i wsp. Leptin effect on endothe-
vascular diseases. Eur. Heart J. 2008; 29 (24): lial nitric oxide is mediated through Akt-endothe-
2959 2971. lial nitric oxide synthase phosphorylation path-
12. Good M., Newell F.M., Haupt L.M., Whitehead way. Diabetes. 2002; 51 (1): 168 173.
J.P., Hutley L.J., Prins J.B. TNF and TNF recep- 26. Quehenberger P., Exner M., Sunder-Plassmann
tor expression and insulin sensitivity in human R., Ruzicka K., Bieglmayer C., Endler G., Muell-
omental and subcutaneous adipose tissue ner C., Speiser W., Wagner O. Leptin induces
influence of BMI and adipose distribution. endothelin-1 in endothelial cells in vitro. Circ. Res.
Diab. Vasc. Dis. Res. 2006; 3 (1): 26 33. 2002; 90: 711 718.
13. Sonnenberg G.E., Krakower G.R., Kissebah A.H. 27. O Rourke L., Gronning L.M., Yeaman S.J., She-
A novel pathway to the manifestations of metabo- pherd P.R. Glucose-dependent regulation of
lic syndrome. Obes. Res. 2004; 12: 180 186. cholesterol ester metabolism in macrophages by
14. Dunger A., Cunningham J.M., Delaney C.A., insulin and leptin. J. Biol. Chem. 2002; 277 (45):
Lowe J.E., Green M.H., Bone A.J., Green IC. Tu- 42557 425562. Epub 2002 Aug 27.
mor necrosis factor-a and interferon-g inhibit in- 28. Park H.Y., Kwon H.M, Lim H.J., Hong B.K., Lee
sulin secretion and cause DNA damage in unwe- J.Y., Park B.E. i wsp. Potential role of leptin in
aned-rat islets. Extent of nitric oxide involvement. angiogenesis: leptin induces endothelial cell pro-
Diabetes. 1996; 45 (2): 183 189. liferation and expression of matrix metalloprote-
15. Hutley L., Prins J.B. Fat as an endocrine organ: inases in vivo and in vitro. Exp. Mol. Med. 2001;
relationship to the metabolic syndrome. Am. J. 33 (2): 95 102.
Med. Sci. 2005; 330 (6): 280 289. 29. Singhal A., Farooqi I.S., Cole T.J., O Rahilly S.,
16. Kahn B.B., Flier J.S. Obesity and insulin resistan- Fewtrell M., Kattenhorn M. i wsp. Influence of lep-
ce. J. Clin. Invest. 2000; 106 (4): 473 481. tin on arterial distensibility: a novel link between
17. Casano-Sancho P., López-Bermejo A., Fern�ndez- obesity and cardiovascular disease? Circulation
-Real J.M., Monrós E., Valls C., Rodr�guez- 2002; 106 (15): 1919 1924.
Gonz�lez F.X. i wsp. The tumour necrosis factor 30. Bates S.H., Myers M.G. Jr. The role of leptin re-
(TNF)-a-308GA promoter polymorphism is related ceptor signaling in feeding and neuroendocrine
to prenatal growth and postnatal insulin resistance. function. Trends Endocrinol. Metab. 2003; 14
Clin Endocrinol (Oxf). 2006; 64 (2): 129 135. (10): 447 452.
18. Mohamed-Ali V., Goodrick S., Rawesh A., Katz 31. Munzberg H., Myers M.G. Jr. Molecular and ana-
D.R., Miles J.M., Yudkin J.S. i wsp. 1997 Subcu- tomical determinants of central leptin resistance.
taneous adipose tissue releases interleukin-6, Nat. Neurosci. 2005; 8: 566 570.
but not tumor necrosis factor- , in vivo. J. Clin. 32. Stocker C.J., Cawthorne M.A. The influence of
Endocrinol. Metab. 82: 4196 4200. leptin on early life programming of obesity.
19. Fern�ndez-Real J.M., Vayreda M., Richart C., Trends Biotechnol. 2008; 26 (10): 545 551.
Guti�rrez C., Broch M., Vendrell J., Ricart W. Cir- Epub 2008 Aug 14.
culating interleukin 6 levels, blood pressure and 33. Correia M.L., Rahmouni K. Role of leptin in the
insulin sensitivity in apparently healthy men and cardiovascular and endocrine complications of
women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: metabolic syndrome. Diabetes Obes. Metab.
1154 1159. 2006; 8 (6): 603 610.
20. Fern�ndez-Real J.M., Ricart W. Insulin resistan- 34. Stocker C.J., Wargent E., O Dowd J., Cornick C.,
ce and chronic cardiovascular inflammatory syn- Speakman J.R., Arch J.R. Cawthorne MA. Pre-
drome. Endocr. Rev. 2003; 24 (3): 278 301. vention of diet-induced obesity and impaired glu-
21. Fern�ndez-Real J.M., Broch M., Vendrell J., Gu- cose tolerance in rats following administration of
ti�rrez C., Casamitjana R., Pugeat M. i wsp. Inter- leptin to their mothers. Am. J. Physiol. Regul. In-
leukin 6 and insulin sensitivity. Diabetes 2000; 49: tegr. Comp. Physiol. 2007; 292 (5): R1810-8.
517 520. Epub 2007 Jan 18.
289
Forum Medycyny Rodzinnej 2009, tom 3, nr 4, 278 291
WYBRANE
PROBLEMY
KLINICZNE
35. Matsuda M., Shimomura I., Sata M., Arita Y., Ni- 49. Kim J.Y., van de Wall E., Laplante M., Azzara A.,
shida M., Maedaet N. Role of adiponectin in pre- Trujillo M.E., Hofmann S.M. i wsp. Obesity-asso-
venting vascular stenosis. The missing link of ciated improvements in metabolic profile through
adipo-vascular axis. J. Biol. Chem. 2002; 277: expansion of adipose tissue. J. Clin. Invest. 2007;
37487 37491. 117 (9): 2621 2637.
36. Stefan N., Stumvoll M. Adiponectin its role in 50. Unger R.H. Minireview: weapons of lean body
metabolism and beyond. Horm. Metab. Res. mass destruction: the role of ectopic lipids in the
2002; 34: 469 474. metabolic syndrome. Endocrinology 2003; 144:
37. Kadowaki T, Yamauchi T. Adiponectin and adipo- 5159 5165.
nectin receptors. Endocr. Rev. 2005; 26 (3): 439 51. Lee Y., Hirose H., Ohneda M., Johnson J.H.,
451. McGarry J.D., Unger R.H. Beta-cell lipotoxicity in
38. Rasmussen M.S., Lihn A.S., Pedersen S.B., the pathogenesis of non-insulin-dependent dia-
Bruun J.M., Rasmussen M., Richelsen B. Adipo- betes mellitus of obese rats: impairment in adi-
nectin receptors in human adipose tissue: effects pocyte-beta-cell relationships. Proc. Natl. Acad.
of obesity, weight loss, and fat depots. Obesity Sci. USA 1994; 91: 10878 10882.
(Silver Spring). 2006; 14 (1): 28 35. 52. Shimabukuro M., Zhou Y.T., Lee Y., Unger R.H.
39. Hajer G.R., van der Graaf Y., Olijhoek J.K., Edlin- Troglitazone lowers islet fat and restores beta cell
ger M., Visseren F.L.J. Low plasma levels of adi- function of Zucker diabetic fatty rats. J. Biol.
ponectin are associated with low risk for future Chem. 1998; 273: 3547 3550.
cardiovascular events in patients with clinical 53. Jung S.H., Park H.S., Kim K.S., Choi W.H., Ahn
evident vascular disease. Am. Heart J. 2007; 154: C.W., Kim B.T. i wsp. Effect of weight loss on
750. e1 7. some serum cytokines in human obesity: incre-
40. Lindsay R.S., Funahashi T., Hanson R.L., Matsu- ase in IL-10 after weight loss. J. Nutr. Biochem.
zawa Y., Tanaka S., Tataranni P.A., Knowler W.C., 2008; 19 (6): 371-375. Epub 2007 Jul 5.
Krakoff J. Adiponectin and development of type 54. Bl�her M., Williams C.J., Kl�ting N., Hsi A., Rusch-
2 diabetes in the Pima Indian population. Lancet ke K., Oberbach A. i wsp. Gene expression of
2002; 360: 57 58. adiponectin receptors in human visceral and
41. Gil-Campos M., Canete R.R., Gil A. Adiponectin, subcutaneous adipose tissue is related to insu-
the missing link in insulin resistance and obesi- lin resistance and metabolic parameters and is
ty, Clin. Nutr. 2004; 23: 963 974. altered in response to physical training. Diabetes
42. Pischon T., Girman C.J., Hotamisligil G.S., Rifai Care 2007; 30: 3110 3115.
N., Hu F.B., Rimm E.B. Plasma adiponectin levels 55. Fulop T., Tessier D., Carpentier A. The metabo-
and risk of myocardial infarction in men. JAMA. lic syndrome. Pathol. Biol. (Paris) 2006; 54 (7):
2004; 291: 1730 1737. 375 386.
43. Lindsay R.S., Resnick H.E., Zhu J., Tun M.L., Ho- 56. Montagnani M., Ravichandran L.V., Chen H.,
ward B.V., Zhang Y. i wsp. Adiponectin and coro- Esposito D.L., Quon M.J. Insulin receptor sub-
nary heart disease: the Strong Heart Study. Arte- strate-1 and phosphoinositide-dependent kina-
rioscler Thromb. Vasc. Biol. 2005; 25 (3): e15 16. se-1 are required for insulin-stimulated produc-
44. Panidis D., Kourtis A., Farmakiotis D., Mouslech tion of nitric oxide in endothelial cells. Mol. Endo-
T., Rousso D., Koliakos G. Serum adiponectin crinol. 2002; 16: 1931 1942.
levels in women with polycystic ovary syndrome. 57. Bonadonna R.C., Del Prato S., Saccomani M.P.,
Hum. Reprod. 2003; 18 (9): 1790 1796. Bonora E., Gulli G., Ferrannini E. i wsp. Trans-
45. Adamczak M., Wiecek A., Funahashi T., Chudek membrane glucose transport in skeletal muscle
J., Kokot F., Matsuzawa Y. Decreased plasma of patients with non-insulin-dependent diabetes,
adiponectin concentration in patients with essen- J. Clin. Invest. 1993; 92: 486 494.
tial hypertension. Am. J. Hypertens. 2003; 16 (1): 58. Gastaldelli A., Baldi S., Pettiti M., Toschi E., Ca-
72 75. mastra S., Natali A. i wsp. Influence of obesity and
46. Ouchi N., Ohishi M., Kihara S., Funahashi T., Na- type 2 diabetes on gluconeogenesis and gluco-
kamura T., Nagaretani H. i wsp. Association of se output in humans: a quantitative study. Diabe-
hypoadiponectinemia with impaired vasoreacti- tes 2000; 49 (8): 1367 1373.
vity. Hypertension. 2003; 42 (3): 231 234. Epub 59. Virtanen K.A., Iozzo P., H�llsten K., Huupponen
2003 Jul 14 R., Parkkola R., Janatuinen T. i wsp. Increased fat
47. Lu J.Y., Huang K.C., Chang L.C., Huang Y.S., Chi mass compensates for insulin resistance in ab-
Y.C., Su T.C. i wsp. Adiponectin: a biomarker of dominal obesity and type 2 diabetes: a positron-
obesity-induced insulin resistance in adipose tis- emitting tomography study. Diabetes 2005; 54
sue and beyond. J. Biomed. Sci. 2008; 15 (5): (9): 2720 2726.
565 576. 60. Abate N., Chandalia M., Snell P.G., Grundy S.M.
48. Ohashi K., Ouchi N., Kihara S., Funahashi T., Adipose tissue metabolites and insulin resistan-
Nakamura T., Sumitsuji S. i wsp. Adiponectin ce in nondiabetic Asian Indian men. J. Clin. En-
I164T mutation is associated with the metabolic docrinol. Metab. 2004; 89 (6): 2750 2755.
syndrome and coronary artery disease. J. Am. 61. Gastaldelli A., Sironi A.M., Ciociaro D., Positano
Coll. Cardiol. 2004; 43 (7): 1195 1200. V., Buzzigoli E., Giannessi D. i wsp. Visceral fat
290
www.fmr.viamedica.pl
Justyna Pawłowska i wsp.
Zespół metaboliczny
aktualny stan wiedzy o przyczynach
i patomechanizmach
and beta cell function in non-diabetic humans. phage infiltration and chemoattractant gene
Diabetologia 2005; 48: 2090 2096. expression changes in white adipose tissue of
62. Despr�s J.P. Is visceral obesity the cause of the morbidly obese subjects after surgery-induced
metabolic syndrome?, Ann. Med. 2006; 38: 52 63. weight loss. Diabetes 2005; 54 (8): 2277 2286.
63. Karelis A.D., St-Pierre D.H., Conus F., Rabasa- 74. Cancello R., Tordjman J., Poitou C., Guilhem G.,
Lhoret R., Poehlman E.T. Metabolic and body Bouillot J.L., Hugol D. i wsp. Increased infiltration
composition factors in subgroups of obesity: of macrophages in omental adipose tissue is as-
what do we know? J. Clin. Endocrinol. Metab. sociated with marked hepatic lesions in morbid
2004; 89 (6): 2569 2575. human obesity. Diabetes 2006; 55: 1554 1561.
64. Zhao Y.F., Feng D.D., Chen C. Contribution of 75. Suganami T., Tanimoto-Koyama K., Nishida J.,
adipocyte-derived factors to beta-cell dysfunc- Itoh M., Yuan X., Mizuarai S. i wsp. Role of the Toll-
tion in diabetes. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2006; like receptor 4/NF-kappaB pathway in saturated
38: 804 819. fatty acid-induced inflammatory changes in the
65. Barter P.J., Kastelein J.J. Targeting cholesteryl interaction between adipocytes and macropha-
ester transfer protein for the prevention and ma- ges. Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 2007; 27
nagement of cardiovascular disease. J. Am. Coll. (1): 84 91.
Cardiol. 2006; 47: 492 499. 76. Suganami T., Nishida J., Ogawa Y. A paracrine
66. Barter P. The realities of dyslipidaemia in meta- loop between adipocytes and macrophages ag-
bolic syndrome and diabetes. Br. J. Diabetes gravates inflammatory changes: role of free fat-
Vasc. Dis. 2005; 5 (supl. 1): S7 S11. ty acids and tumor necrosis factor alpha. Arterio-
67. Wellen K.E., Hotamisligil G.S. Obesity-induced scler Thromb. Vasc. Biol. 2005; 25 (10): 2062
inflammatory changes in adipose tissue. J. Clin. 2068. Epub 2005 Aug 25.
Invest. 2003; 112: 1785 1788. 77. Loffreda S., Yang S.Q., Lin H.Z., Karp C.L., Breng-
68. Shoelson S.E., Lee J., Goldfi ne A.B. Infl amma- man M.L., Wang D.J. i wsp. Leptin regulates pro-
tion and insulin resistance. J. Clin. Invest. 2006; inflammatory immune responses. FASEB J.
116: 1793 1801. 1998; 12 (1): 57 65.
69. Hundal R.S., Petersen K.F., Mayerson A.B., Ran- 78. Ceriello A., Motz E. Is oxidative stress the patho-
dhawa P.S., Inzucchi S., Shoelson S.E. i wsp. genic mechanism underlying insulin resistance,
Mechanism by which high-dose aspirin improves diabetes, and cardiovascular disease? The com-
glucose metabolism in type 2 diabetes. J. Clin. mon soil hypothesis revisited. Arterioscler.
Invest. 2002; 109 (10): 1321 1326. Thromb. Vasc. Biol. 2004; 24 (5): 816 823.
70. Yuan M., Konstantopoulos N., Lee J., Hansen L., 79. Furukawa S., Fujita T., Shimabukuro M., Iwaki M.,
Li Z.W., Karin M., Shoelson S.E. Reversal of obe- Yamada Y., Nakajima Y. i wsp. Increased oxida-
sity-and diet-induced insulin resistance with sa- tive stress in obesity and its impact on metabolic
licylates or targeted disruption of Ikkbeta. Scien- syndrome. J. Clin. Invest. 2004; 114 (12): 1752
ce 2001; 293 (5535): 1673 1677. Erratum in: 1761.
Science 2002; 295 (5553): 277. 80. Houstis N., Rosen E.D., Lander E.S. Reactive oxy-
71. Wellen K.E., Hotamisligil G.S. Inflammation, gen species have a causal role in multiple forms
stress, and diabetes. J. Clin. Invest. 2005; 115 of insulin resistance. Nature 2006; 440 (7086):
(5): 1111 1119. 944 948.
72. Savage D.B., Petersen K.F., Shulman G.I. Me- 81. Kowalska I., Straczkowski M., Nikolajuk A.,
chanisms of insulin resistance in humans and Adamska A., Karczewska-Kupczewska M.,
possible links with infl ammation. Hypertens. Otziomek E. i wsp. Insulin resistance, serum adi-
2005; 45: 828 833. ponectin, and proinflammatory markers in young
73. Cancello R., Henegar C., Viguerie N., Taleb S., subjects with the metabolic syndrome. Metabo-
Poitou C., Rouault C. i wsp. Reduction of macro- lism 2008; 57 (11): 1539 4154.
291
Forum Medycyny Rodzinnej 2009, tom 3, nr 4, 278 291

Wyszukiwarka