2013-03-23
Białaczka (ang. leukaemia)
Farmakoterapia przewlekłej
" zespół chorób nowotworowych układu krwiotwórczego, które
białaczki szpikowej
charakteryzują się:
nieprawidłową proliferacją, dojrzewaniem i uwalnianiem
krwinek białych ze szpiku kostnego i innych tkanek
hematopoetycznych (śledziona, węzły chłonne)
Katarzyna Sobańska
naciekami narządowymi
obecnością niedojrzałych postaci tych
Katedra i Zakład Farmacji Klinicznej
komórek we krwi obwodowej
Uniwersytetu Medycznego im. K.Marcinkowskiego
w Poznaniu
Kierownik: Prof. dr hab. Edmund Grześkowiak
Ryc. 1. Dojrzałe elementy morfotyczne krwi
Typy białaczek
Białaczka jest chorobą klonalną
W zależności od komórek ulegających transformacji:
" transformacja komórki macierzystej lub komórek wywodzących
" białaczki szpikowe zmiany dotyczą linii mieloidalnych szpiku
sie z wczesnych stadiów hematopoezy
" białaczki limfatyczne zmiany dotyczą linii limfoidalnych szpiku
Ze względu na przebieg choroby wyróżniamy:
" klon komórek białaczkowych:
" białaczki ostre charakteryzują się szybkim namnażaniem
zmiany cytokinetyczne, metaboliczne, zmiany struktury
niedojrzałych komórek krwi, które wypierają inne rodzaje komórek i
antygenowej oraz zmiany wrażliwości na czynniki regulujące
uniemożliwiają tworzenie prawidłowych krwinek;
proliferację, różnicowanie i dojrzewanie komórek
nagły początek z niespecyficznymi objawami
" białaczki przewlekłe charakteryzują się nadmiernym rozrostem
" niewydolność prawidłowej hematopoezy
względnie dojrzałych, jednak nieprawidłowych krwinek;
" nacieki narządowe ą kliniczne objawy choroby
powolny przebieg, początkowo bezobjawowy
Przewlekła białaczka szpikowa
Patogeneza CML
(CML ang. chronic myeloid leukaemia)
" pierwsza choroba nowotworowa, w przypadku której,
" to nowotwór, którego istotą jest klonalny rozrost zmienionej
udowodniono związek z obecnością mutacji chromosomalnej
nowotworowo wielopotencjalnej komórki macierzystej szpiku, z
nadmierną proliferacją jednej lub więcej linii mieloidalnych " wskaznikiem cytogenetycznym jest chromosom Philadelphia (Ph)
" obecność chromosomu Philadelphia stwierdza się
u 90-95% pacjentów z CML , a także:
u 10-20% dorosłych oraz 2-5% dzieci
z ostrą białaczką limfoblastyczną
wyjątkowo rzadko (2%) u chorych
z ostrą białaczką szpikową,
szpiczakiem plazmocytowym
i chłoniakami immunoblastycznymi
Ryc. 4. Przewlekła białaczka szpikowa Ryc. 5. Przewlekła białaczka szpikowa
rozmaz krwi rozmaz szpiku kostnego
1
2013-03-23
Kariotyp pacjenta z przewlekłą białaczką szpikową [46XY,
Chromosom Philadelphia
t(9;22)(q34;q11)]
powstały w wyniku
chromosom
translokacji pochodny
Phialdelphia
chromosom 9
Ryc. 6. Schemat powstawania chromosomu Philadelphia
W następstwie wzajemnej translokacji fragmentów długich ramion
chromosomów 9 i 22 powstaje wydłużony chromosom 9 oraz krótki
chromosom 22 tzw. chromosom Philadelphia.
Obraz klasycznej analizy prążkowej
Efektem translokacji jest przeniesienie onkogenu abl (zlokalizowanego w chr.
Funkcje genów abl i bcr
9) w ściśle określone miejsce złamań (breakpoint cluster region bcr) na chr.
22 i powstanie fuzyjnego genu bcr-abl
Typowe miejsca pęknięć: vgen abl
w ramieniu długim chromosomu 9 prążek ludzki homolog wirusowego onkogenu v-abl przenoszonego przez wirusa
q34.1 gen c-abl (ang. Abelson murine Abelsona, który powoduje białaczkę u ptaków
leukemia cellular oncogene)
koduje białko o masie około 145 kDa, należące do rodziny
niereceptorowych kinaz tyrozyny
w ramieniu długim chromosomu 22 prążek
q11.21 - odcinek BCR (ang. Breakpoint Cluster
białko to pełni funkcję regulacyjną w cyklu komórkowym
Region region skupiska punktów pęknięć),
będący częścią genu bcr
vgen bcr
koduje kilka różnych białek Bcr o masie 83-190 kDa, głównie 2 białka o
masie 160 i 130 kDa
funkcja tych białek w komórce jest nieznana przypuszcza się, że podobnie
gen bcr-abl koduje fuzyjne białko Bcr-Abl
jak Abl biorą one udział w regulacji cyklu komórkowego
o zwiększonej aktywności kinazy tyrozynowej
Ryc. 8. Schemat powstawania genu Bcr-Abl
Ekspresja kinazy Bcr-Abl jest podstawowym czynnikiem
transformacji nowotworowej w CML.
W efekcie translokacji powstają dwa chimeryczne geny fuzji:
* Tyrozynowo-swoiste kinazy białkowe
bcr-abl na chromosomie 22 oraz
(PTKs, ang. protein tyrosine kinases)
abl-bcr na chromosomie 9
Gen abl-bcr
" enzymy selektywnie fosforylujące tyrozynę w cząsteczkach białek
" ekspresja genu abl-bcr u około 60% pacjentów z CML
" fosforylacja Tyr odgrywa istotna role w procesach, takich jak:
" białko będące produktem translacji tego genu prawdopodobnie nie wykazuje
regulacja wzrostu (również patologicznego), różnicowania
aktywności biologicznej
kontrola cyklu komórkowego
regulacja kształtu i adhezji
Gen bcr-abl
sygnalizacja transbłonowa i wewnątrzkomórkowa
" wykrywany metodami biologii molekularnej w 100% chorych na CML oraz
kontrola wielu szlaków metabolicznych
u 60% zdrowych ludzi
" koduje białko o nieprawidłowej, zwiększonej aktywności kinazy tyrozynowej " precyzyjna regulacja aktywności kinaz tyrozynowych jest warunkiem
prawidłowego funkcjonowania wszystkich komórek
ą wielu chorobach, zwłaszcza nowotworowych, dochodzi do zmian w strukturze
gen abl
gen bcr
+ = gen bcr-abl
i konstytutywnej aktywacji tych enzymów, czego efektem jest
niekontrolowany wzrost komórkowy
kinaza kinaza tyrozynowa
tyrozynowa konstytutywnie aktywna
2
2013-03-23
Mechanizm działania kinazy Bcr-Abl
Funkcje kinazy Bcr-Abl
" kinaza Bcr-Abl nie wymaga aktywacji
jest konstytutywnie aktywna
qbiałko o zwiększonej aktywności kinazy tyrozynowej
qkinaza Bcr-Abl upośledza funkcje integryn ą osłabienie zdolności dimeryzacja cząsteczki białka Bcr-Abl
przylegania komórek hematopoezy do podścieliska i macierzy
ą wzajemna fosforylacja reszt
pozakomórkowej szpiku tyrozynowych ą przyłączenie wielu
enzymów i białek adaptorowych ą
qliczne eksperymenty przeprowadzone na liniach komórkowych
aktywacja szlaków przekaznictwa
wykazały, że BCR-ABL hamuje apoptozę komórek
sygnałów
qwzrost procesów proliferacji oraz zmniejszenie odpowiedzi na
czynniki aktywujace apoptoze ą komórki nowotworowe żyją dłużej
i mogą opuszczać szpik w postaci niedojrzałej
Kinaza tyrozynowa Bcr-Abl przyłącza cząsteczkę ATP, następuje
przeniesienie reszty fosforanowej z ATP na tyrozynę białka
substratowego, przez co sygnał proliferacyjny jest nieustannie
przekazywany do jądra komórkowego.
Przewlekła białaczka szpikowa Ph-negatywna
Etiologia przewlekłej białaczki szpikowej
" u 5-10% chorych na CML badania cytogenetyczne
ż w większości przypadków jej przyczyna jest nieznana
nie pozwalają na wykrycie chromosomu Ph
ż jedynym poznanym czynnikiem etiologicznym jest promieniowanie
u połowy z nich badania molekularne wykazują obecność
jonizujące
translokacji bcr-abl
ż wzrost zachorowań u pacjentów poddawanych rentgenoterapii z
przebieg choroby oraz odpowiedz na leczenie u pacjentów
powodu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa
Ph(-)/ bcr-abl(+) są typowe
ż znacząco większy odsetek zachorowań u ludzi, którzy przeżyli wybuch
" u pozostałych 5% pacjentów z CML żadne znane metody
bomby atomowej w Hiroszimie i Nagasaki pierwsze przypadki po
nie pozwalają na wykrycie translokacji bcr-abl 2 latach, szczyt występowania po 5-7 latach
w przypadku CML Ph(-)/bcr-abl(-), kluczową rolę w
ż rozwój CML w następstwie póznego popromiennego
transformacji białaczkowej odgrywają mutacje onkogenu ras
powikłania radioterapii (w okresie od roku do 25 lat po radioterapii raka
piersi, szyjki macicy oraz drobnokomórkowego raka płuca)
przebieg jest bardziej agresywny, choroba jest bardziej
oporna na leczenie, szybciej przechodzi w fazę akceleracji i
kryzy blastycznej
Obraz kliniczny
q u ok. 40% chorych CML zostaje wykryta przypadkowo,
Epidemiologia
podczas okresowych badan morfologii krwi
q objawy kliniczne są często niespecyficzne:
ż CML stanowi około 15% białaczek występujących u dorosłych
gorączka
ż roczna zapadalność wynosi 1-1,5 przypadków na 100 000 osób
wzmożona potliwość
ż szczyt zachorowań przypada na 4. i 5. dekadę życia, jednak może wystąpić
ubytek wagi
w każdym wieku
osłabienie spowodowane niedokrwistością
ż występuje nieco częściej u mężczyzn niż u kobiet (w stosunku 1,3:1)
zawroty głowy
ż stanowi mniej niż 5% białaczek u dzieci; może wystąpić u niemowląt,
ale większość rozpoznań stawianych jest po 6. roku życia q w miarę postępu choroby pojawiają się:
bóle kostne, związane z proliferacją komórek nowotworowych w
Liczba
2009 r. 2009 r. Liczba zgonów
zachorowań kościach długich i płaskich
Kobiety 482 593
Kobiety
powiększenie śledziony i wątroby powoduje ból i uczucie pełności
Kobiety 55-84 r.ż. 321 522
Kobiety 50- >85 r.ż.
w jamie brzusznej (pózny objaw)
Mężczyzni 540 Mężczyzni 630
wybroczyny do skóry i śluzówek (rozwój małopłytkowości ze skazą
Mężczyzni 50-79 r.ż. 321 Mężczyzni 50- >85 r.ż. 523
krwotoczną)
Struktura zachorowań i zgonów na przewlekłą białaczkę szpikowa w Polsce w roku
2009, wg Krajowej Bazy Danych Nowotworowych
3
2013-03-23
Objawy przedmiotowe i podmiotowe
Nieprawidłowości w badaniach pomocniczych
" objawy związane z dużą leukocytozą > 200-300 tys./źl (u 10% chorych):
Morfologia krwi obwodowej Obraz rozmazu krwi obwodowej
utrata masy ciała spowodowana przyspieszonym metabolizmem
ż zawsze leukocytoza neutrofilowa, zwykle >
leukostaza zaburzenia przepływu krwi w mikrokrążeniu 20 tys./źl, nawet 500-700 tys./źl
wynikające z gromadzenia się w świetle naczyń dużej liczby
ż w rozmazie obecne komórki blastyczne
leukocytów, powodujące:
(odsetek tym większy im większa jest
" zaburzenia czynności ośrodkowego układu nerwowego leukocytoza); zazwyczaj do 10%
" zaburzenia widzenia
ż obecność we krwi obwodowej komórek linii
" bóle głowy
neutrofilopoetycznej oraz bazofilia stanowią
" objawy hipoksemii związane z zaburzeniami przepływu krwi w
charakterystyczne cechy CML (bazofilia oraz
naczyniach płucnych
nadpłytkowość, która występuje u około 30%
1 neutrofil segmentowany,
" splenomegalia i/lub hepatomegalia (u 30-40% w chwili rozpoznania) chorych w chwili rozpoznania, mogą 2 neutrofil pałeczkowaty,
3 metamielocyt,
poprzedzać leukocytozę o kilka lat)
ą ból w lewym podżebrzu, uczucie pełności w jamie brzusznej
4 mielocyt,
5 promielocyt,
ż wartości stężenia hemoglobiny i hematokrytu
6 mielobast
prawidłowe lub obniżone
Nieprawidłowości w badaniach pomocniczych
Badanie cytogenetyczne
" wykazuje translokację t(9;22)(q34,q11), czyli chr. Philadelphia
Obraz rozmazu szpiku kostnego
Morfologia szpiku
" inne aberracje cytogenetyczne występują z narastającą częstością się w
" biopsja aspiracyjna
bardziej zaawansowanych fazach choroby jako marker progresji
szpik bogatokomórkowy ze znaczną
" ocena kariotypu klasyczną metodą prążkową jest konieczna w celu
przewaga komórek linii
wykazania obecności Ph; alternatywnie, w przypadku braku metafaz w
neutrofilopoetycznej i
hodowli wykonuje się badanie metodą FISH (ang. fluorescent in situ
megakariopoetycznej
hybridization fluorescencyjna hybrydyzacja in situ)
linia erytropoetyczna jest stłumiona
" trepanobiopsja
Badanie molekularne
badanie histopatologiczne może ujawnić
" wykazuje obecność genu bcr-abl w badaniu RT PCR lub RQ-PCR
1 granulocyt segmentowany neutrofilowy,
zwiększone włóknienie retikulinowe szpiku
2 granulocyt pałeczkowaty,
" metoda RT-PCR służy do identyfikacji rodzaju transkryptu bcr- abl,
3 metamielocyt neutrofilowy,
i tworzenie nowych naczyń
natomiast badanie RQ-PCR pozwala określić jego ilość z czułością 10-5
4 mielocyt neutrofilowy,
5 promielocyt,
6 mielobast
Kariotyp chorego z CML
Inne badania laboratoryjne
" zmniejszona aktywność fosfatazy alkalicznej granulocytów (FAG)
" wzrost stężenia witaminy B12 i białek transportujących
(transkobalamin wytwarzanych przez granulocyty)
" wzrost stężenia kwasu moczowego i dehydrogenazy kwasu
mlekowego (LDH)
4
2013-03-23
Faza przewlekła (chronic phase)
Przebieg kliniczny
" determinuje długość przeżycia chorego
" 3 (rzadziej 2) fazy: przewlekła, akceleracji oraz przełomu blastycznego
" trwa zwykle 3-4 lata
faza przewlekła faza kryzy blastycznej (przebieg
" początkowo może przebiegać bezobjawowo (20-30% pacjentów)
dwufazowy)
" stopniowy wzrost klonu białaczkowego
faza przewlekła faza akceleracji faza kryzy blastycznej
hiperleukocytoza (do kilkuset tysięcy), odmłodzenie obrazu
(przebieg trójfazowy)
granulocytarnego
u 20-25 % chorych występuje przebieg dwufazowy blasty w szpiku i krwi obwodowej <10%
blasty i promielocyty w szpiku i krwi obwodowej <30%
" ok. 85% przypadków rozpoznaje sie w fazie przewlekłej choroby
bazofile we krwi <20%
trombocyty >100 tys.
" u około 10% chorych rozpoznanie stawiane jest w zaawansowanych
brak ognisk pozaszpikowego naciekania
stadiach: fazie akceleracji (około 6%) lub kryzy blastycznej (około 4%)
" CML zdiagnozowana w tej fazie (większość przypadków) wykazuje dużą
odpowiedz na leczenie i najlepiej rokuje
Faza akceleracji (accelerated phase)
Ewolucja klonalna
" w miarę rozwoju choroby 50 do 80% pacjentów
" komórki białaczkowe tracą zdolność różnicowania
nabywa wtórne zmiany chromosomalne w obrębie
klonu komórek Ph(+), które poprzedzają wystąpienie
" wyrazne objawy: powiększenie śledziony, gorączka niewyjaśniona
innymi przyczynami
zmian hematologicznych oraz klinicznych objawów
kryzy blastycznej
" nasilenie objawów ogólnych, utrata masy ciała, bóle kostne, stany
gorączkowe, wzmożona potliwość, bóle śledziony
dodatkowy chromosom Ph(+Ph),
" rozpoznanie w tej fazie stawiane jest w ok. 6% przypadków
trisomia 8 (+8), rzadziej 19 (+19)
izochromosom długich ramion 17 [i(17q)]
Mechanizm progresji choroby nie jest do końca poznany.
Jedną z przyczyn mogą być dodatkowe zmiany chromosomalne w
" mutacje genu p53 pojawiają się u 20-30% pacjentów
komórkach macierzystych szpiku (tzw. ewolucja klonalna).
w przełomie blastycznym utrata aktywności
proapoptotycznej białka p53 ą zahamowanie
apoptozy i wejście w fazę kryzy blastycznej
Faza przełomu blastycznego Rozpoznanie
" jedynym kryterium jest stwierdzenie obecności chromosomu Ph
" znaczny wzrost ilości komórek blastycznych (obrazem przypomina
w badaniu cytogenetycznym lub genu bcr-abl metodą FISH lub PCR
ostrą białaczkę)
w ok. 50% komórki blastyczne maja fenotyp mieloblastów, w 30%
limfoblastów, natomiast w 10% megakarioblastów
Kryteria rozpoznania fazy akceleracji i przełomu blastycznego (wg WHO):
" związana z objawami takimi jak: utrata masy ciała, nadmierne
Fazy akceleracji: (obecność 1 lub więcej czynników)
pocenie, stany gorączkowe oraz bóle w obrębie jamy brzusznej
blasty we krwi obwodowej lub szpiku 10-19%
" złe rokowanie (wszystkie dostępne metody leczenia wykazują
bazofilia e" 20%
mniejszą skuteczność niż w fazie przewlekłej)
małopłytkowość < 100 000/źl (niezwiązana z leczeniem)
nadpłytkowość > 1 000 000/ źl (oporna na leczenie)
" krótki czas przeżycia od momentu wystąpienia (ok. 2-3 miesiące)
klonalna ewolucja cytogenetyczna (dodatkowe aberracje
" leczenie wymaga prowadzenia chemioterapii skojarzonej,
chromosomowe, które nie były obecne przy rozpoznaniu)
w zależności od charakteru transformacji (remisja polega na
powiększenie śledziony lub wzrost leukocytozy oporne na leczenie
cofnięciu sie choroby do fazy przewlekłej)
" rozpoznanie w tej fazie następuje w ok. 4% przypadków Fazy przełomu blastycznego: (obecność 1 lub więcej czynników)
odsetek blastów e" 20%
pozaszpikowe nacieki białaczkowe
5
2013-03-23
Czynniki prognostyczne
Odpowiedz hematologiczna
" pozwalają zakwalifikować chorych do odpowiednich grup rokowniczych,
Odpowiedz hematologiczna (HR ang. hematological response)
określających prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby
normalizacja parametrów krwi obwodowej:
" wskaznik Sokala
ż całkowita remisja hematologiczna CHR prawidłowy obraz krwi
" trzy grupy ryzyka szybkiej progresji choroby w zależności od:
obwodowej z prawidłowym obrazem rozmazu krwinek białych:
wieku pacjenta
Wskaznik Mediana przeżycia
" leukocyty <10x 109/l
wielkości śledziony
Sokala (miesiące)
" trombocyty <450x 109/l
liczby płytek krwi
< 0,8 60
0,8-1,2 46 " mielocyty + metamielocyty <5%
komórek blastycznych we krwi
> 1,2 32
" brak promielocytów i mieloblastów we krwi obwodowej
" wskaznik Hasforda
" granulocyty zasadochłonne <20%
uwzględnia te same czynniki co model
+ brak pozaszpikowych ognisk białaczki
Sokala, a ponadto liczbę eozynofili i
bazofili we krwi obwodowej
Odpowiedz molekularna
Odpowiedz cytogenetyczna
Odpowiedz molekularna (MR ang. molecular response)
zmniejszenie ilości chimerycznego Bcr-Abl transkryptu mRNA,
mierzone metodą RQ-PCR (ang. real-time quantitative
Odpowiedz cytogenetyczna (CyR ang. cytogenetic response)
polymerase
zmniejszenie liczby Ph-pozytywnych metafaz w aspiracie szpiku
chain reaction reakcja łańcuchowa polimerazy DNA z analizą
kostnego, wykazane w badaniu cytogenetycznym:
ilości
żminimalna MinimalCyR 65-95% (Ph+) metafaz
produktu w czasie rzeczywistym):
żmniejsza MiCyR 35-65% Ph(+) metafaz
ż większa odpowiedz molekularna MMR zmniejszenie ilości
żczęściowa PCyR 1-35% Ph(+) metafaz
transkryptu Bcr-Abl we krwi obwodowej e" 3 logarytmy w
stosunku do wystandaryzowanych wartości wyjściowych
żcałkowita CCyr 0% Ph(+) metafaz
żwiększa MCyR 0-35% Ph(+) metafaz stanowi ż całkowita remisja molekularna CMR negatywny wynik
połączenie odpowiedzi całkowitej i częściowej badania RQ-PCR
Monitorowanie odpowiedzi na leczenie
W praktyce klinicznej obserwuje się trzy poziomy odpowiedzi:
" odpowiedz optymalna
" badanie morfologii krwi
" odpowiedz suboptymalna
co 2 tyg. do czasu uzyskania CHR, następnie co 2-3 miesiące
" niepowodzenie terapii
" badanie cytogenetyczne (klasyczne badanie metodą prążkową lub FISH)
Kryteria odpowiedzi optymalnej to uzyskanie: po 3 i 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia TKIs,
o w 3. miesiącu CHR i przynajmniej MiCyR następnie co 6 miesięcy do czasu uzyskania CCyR,
o w 6. miesiącu co najmniej PCyR potem co 12 miesięcy, tylko gdy nie ma możliwości wykonywania
badań molekularnych
o w 12. miesiącu CCyR
o w 18. miesiącu MMR
" badanie molekularne RQ-PCR
co 3 miesiące do uzyskania MMR, następnie przynajmniej co 6
Progresja choroby:
miesięcy
o przejście w fazę akceleracji lub przełom blastyczny
o śmierć " badania mutacji genu Bcr-Abl
o utrata CHR lub MCyR w przypadku odpowiedzi suboptymalnej lub niepowodzenia leczenia
o u pacjentów, którzy nie osiągnęli CHR zwiększenie liczby białych zawsze przed planowaną zmianą TKI lub zastosowaniem innego
krwinek (WBC ang. white blood cells) pomimo leczenia leczenia
6
2013-03-23
Klasyczna chemioterapia
Leczenie CML
Busulfan i hydroksymocznik
" u 50-80% pacjentów remisja hematologiczna, rzadko remisja
1. Leczenie cytoredukcyjne chemioterapia konwencjonalna
cytogenetyczna
nie zmienia istotnie naturalnego przebiegu choroby
" ich stosowanie wydłuża nieco czas trwania fazy przewlekłej, ale nie
celem jest doprowadzenie do zmniejszenia masy kom. białaczkowych
ma
(redukcja leukocytozy do wartości ok. 50 tys./źl)
wpływu na naturalny przebieg białaczki
stosowane są:
Busulfan
hydroksymocznik
busulfan " lek alkilujący DNA
" ciężkie działania niepożądane
2. Leczenie właściwe:
aplazja szpiku,
celem jest eliminacja komórek Ph dodatnich uzyskanie odpowiedzi
zwłóknienie płuc,
hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej
niepłodność
stosowane są:
zaburzenia miesiączkowania u kobiet
v inhibitory kinazy tyrozynowej Bcr-Abl
objawy podobne do zespołu Addisona
v interferon ą
" obecnie stosowany wyłącznie w leczeniu mieloablacyjnym przed
v transplantacja komórek macierzystych szpiku kostnego
przeszczepieniem macierzystych komórek krwiotwórczych (chemioterapia
od dawcy rodzinnego lub niespokrwenionego (allo-HSCT, ang.
BuCy2 (busulfan 4 4 mg/kg doustnie; cyklofosfamid 2 60 mg/kg dożylnie)
hematopoietic stem cell transplantation)
Hydroksymocznik Interferon-ą
" inhibitor syntezy DNA hamujący aktywność
" glikoproteina o działaniu antyproliferacyjnym,
reduktazy rybonukleotydowej immunomodulacyjnym i przeciwwirusowym
" dawka początkowa leku wynosi 40 mg/kg/d.
" powoduje zmiany w mikrośrodowisku szpiku,
i jest zmniejszana o 50% przy spadku leukocytozy zwiększa adhezję komórek białaczkowych do podścieliska,
poniżej 20 109/l wpływa na miejscowe wytwarzanie cytokin stymulujących przeciwnowotworową
odpowiedz komórkową
" działania niepożądane:
ż nudności
" skuteczność leczenia IFN-a z terapią konwencjonalną:
ż brak apetytu
odsetek uzyskiwanych remisji hematologicznych (CHR i PHR) wynosił 60 90%,
odpowiedz cytogenetyczna osiągana była u 20 55% chorych, w tym CCyR u
ż zmiany skórne, zapalenie jamy ustnej
6 30%
ż niekiedy niedokrwistość megaloblastyczna
czas trwania fazy przewlekłej wydłuża się średnio o 2 lata
" daje dłuższy czas trwania fazy przewlekłej w porównaniu z Bu
" INF-ą vs. INF-ą + małę dawki arabinozydu cytozyny ara-C
" stosowany cytoredukcyjnie u chorych przygotowywanych do
3-letnie przeżycie u 79% chorych leczonych IFN-a w porównaniu z 86% w
transplantacji lub przed u chorych z poważnymi chorobami
grupie leczenia skojarzonego
współistniejącymi, głównie chorobami nowotworowymi, gdzie
odsetek CHR wynosił odpowiednio 55% i 66%, a MCyR 24% i 41%
przewidywany czas przeżycia < 3 lat
Interferon-ą
" działania niepożądane:
Inhibitory kinaz tyrozynowych
immunosupresja
nowa era leczenia CML
objawy rzekomo grypowe (gorączka, bóle kostno-mięśniowe, złe
samopoczucie)
spadek masy ciała, uczucie zmęczenia, depresja, bezsenność, łysienie,
Imatynib
hipoplazja szpiku
" lek celowany molekularnie
w rzadkich przypadkach powikłania o charakterze autoimmunologicznym, w kompetytywny inhibitor kinazy Bcr-Abl
tym niedokrwistość hemolityczna, trombocytopenia, zapalenie naczyń
selektywnie hamuje proliferację oraz indukuje apoptozę w komórkach Bcr-Abl +
krwionośnych, zespół nerczycowy, niedoczynność tarczycy zawierających chromosom Philadelphia
hamuje kinazy receptorów: płytkopochodnego czynnika wzrostu PDGF-R (alfa i
" połączenie interferonu z glikolem polietylenowym (peg-INFą)
beta) oraz czynnika wzrostu komórek macierzystych (SCF) kodowanego przez
dłuższy jest okres wchłaniania
protoonkogen c-Kit
stosowany jeden raz w tygodniu)
" wskazany w leczeniu dorosłych, dzieci i młodzieży:
mniej toksyczny
z nowo rozpoznaną CML z chr. Philadelphia (bcr-abl,Ph+),
którzy nie kwalifikują się do zabiegu transplantacji szpiku
" interferon-ą obecnie znajduje zastosowanie
z CML Ph+ w fazie przewlekłej, gdy leczenie INFą
w leczeniu chorych z CML w okresie ciąży
jest nieskuteczne lub w fazie akceleracji choroby, lub
i karmienia piersią
w przebiegu przełomu blastycznego
7
2013-03-23
Skuteczność imatynibu
Mechanizm działania imatynibu
" w badaniach klinicznych II fazy imatynib stosowano u chorych w fazie przewlekłej,
" blokowanie wiązania ATP w centrum aktywnym kinazy którzy nie odpowiedzieli na leczenie IFN-a, w fazie akceleracji, przełomu
tyrozynowej mieloblastycznego oraz u chorych na Ph (+) ALL
cząsteczka imatynibu przyłącza sie do miejsca
Faza Faza Faza kryzy
II faza badań
wiążącego ATP, pomiędzy pętlę aktywacyjna i alfa-C
przewlekła akceleracji blastycznej
klinicznych
helisę fragmentu N-końcowego, uniemożliwiając (n=454) (n=181) (n=229)
przeniesienie grupy fosforanowej z ATP na tyrozynę CHR 95% 34% 8%
MCyR 60% 24% 16%
białka substratowego
CCyR 44% 17% 7%
połączenie to zapobiega aktywacji kinazy i stabilizuje
enzym w konformacji nieaktywnej
" w randomizowanym badaniu klinicznym III fazy porównano skuteczność leczenia
(zdefosforylowanej)
imatynibem (dawka 400 mg/d.) oraz IFN-a (5 mln j./m2/d.) w połączeniu z małymi
ą zablokowanie aktywacji kaskady białek dawkami ara-C (20 mg/m2/d. przez 10 dni) u chorych z nowo rozpoznaną CML w
przekazujących sygnał proliferacyjny do jądra fazie przewlekłej
komórkowego
Po 42 mies. Imatinib INF-ą + ara-C
leczenia (n=553) (n=553)
" imatynib łączy się tylko z nieaktywną formą kinazy
CHR 98% 55%
MCyR 91% 20%
" hamuje proliferacje oraz indukuje apoptozę niemal we
CCyR 84% 7,5%
wszystkich liniach komórkowych Bcr-Abl pozytywnych
Skuteczność imatynibu
Oporność na leczenie IM
" wyniki badania IRIS po 6 latach leczenia imatynibem
" pierwotnie istniejąca lub rozwijająca się w trakcie leczenia
97% pacjentów uzyskało CHR
(wtórna)
89% pacjentów uzyskało MCyR
" dotyczy ok. 20-30% przypadków leczenia pierwszorzutowego
82% pacjentów uzyskało CCyR
" występuje głównie u pacjentów w zaawansowanych stadiach
" 6-letni czas życia bez progresji choroby (PFS, progression free survival) do
fazy akceleracji lub kryzy blastycznej wynosił 93%
CML, szczególnie w fazie przełomu blastycznego (u 70%
żaden pacjent nie wykazał progresji między 5 a 6 rokiem leczenia
chorych)
" 6-letni czas życia bez nawrotu choroby (EFS, event-free survival)
Typ oporności
[nawrót choroby = utrata CHR, MCyR, progresja do fazy AP/BC, śmierć]
wynosił 83% pierwotna wtórna
brak CHR po 3 miesiącach
utrata CHR lub CyR (nabyta
" 6-letni całkowity czas przeżycia (OS, overall survival) pacjentów leczonych
brak CyR po 6 miesiącach hematologiczna i/lub
imatynibem wynosił 88% (zgony związane wyłącznie z CML 95%)
cytogenetyczna oporność na lek
brak co najmniej PCyR po 12
w odniesieniu do utraty wcześniej
miesiącach
uzyskanej odpowiedzi)
brak CCyR po 18 miesiącach
Inhibitory kinaz tyrozynowych II generacji
Mechanizmy oporności :
Dazatynib
ż inhibitor kinazy tyrozynowej Bcr-Abl
żmutacje punktowe w obrębie domeny kinazy tyrozynowej
ż przyłącza się zarówno do formy aktywnej jak i nieaktywnej enzymu)
Bcr-Abl (ponad 90 typów mutacji, które uniemożliwiają
325-krotnie silniejszy inhibitor niezmutowanego genu bcr-abl niż imatynib
wiązanie lub zmniejszają wrażliwość na ten lek)
zachowuje skuteczność w przypadkach mutacji genu bcr-abl, z wyjątkiem
mutacji T315I/A, F317L i V299L
żamplifikacja i nadekspresja genu bcr-abl
ż hamuje kinazy z rodziny Src, PDGFR i c-Kit
poprzez działanie na kinazę Src pokonuje oporność
żewolucja klonalna wykształcenie alternatywnych,
w zaawansowanych stadiach CML
onkogennych dróg przewodzenia sygnału w komórkach
" stosowany:
nowotworowych
noworozpoznaną CML Ph+ w fazie przewlekłej,
CML w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w fazie przełomu
żzaburzenia w transporcie leku do komórek zwiększona
blastycznego w przypadku oporności lub nietolerancji na
aktywność białek transportowych, które usuwają lek z
uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem
komórek (glikoproteina P) lub zmniejszony dokomórkowy
transport leku (hOCT1)
8
2013-03-23
Inhibitory kinaz tyrozynowych II generacji
Skuteczność dazatynibu i nilotynibu
Nilotynib
" wyniki II fazy badań klinicznych
ż pochodna imatynibu, charakteryzuje się lepszym topograficznym
52 pacjentów otrzymało dasatynib w dawce 100 mg/dobę lub 50 mg/2x
dopasowaniem do struktury kinazy Bcr-Abl
dziennie
ż wiąże się z nieaktywną formą kinazy, blokując ją 30-krotnie silniej niż
53 pacjentów otrzymywało nilotynib w dawce 400 mg/2x dziennie
imatynib
" skuteczność obu leków jest podobna
ż zachowuje skuteczność we wszystkich typach oporności na imatynib z
" odsetek osiąganych CCyR u chorych
wyjątkiem mutacji T315I, Y253H/F, E255V/K i F359V
II faza badań Dasatynib Nilotynib
po niepowodzeniu terapii imatynibem
ż wykazuje porównywalną do imatynibu aktywność wobec kinaz c-Kit i klinicznych (n=52) (n=53)
44% dla dazatynibu
PDGFR, nie działa na kinazę Src CCyR
42% dla nilotynibu
po 3 mies. 79% 90%
ż wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów
po 6 mies. 93% 95%
ż z nowo rozpoznaną CML Ph+ w fazie przewlekłej
po 12 mies. 95% 93%
po 18 mies. 88% 95%
ż w fazie przewlekłej lub fazie akceleracji, w przypadku
MMR
oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie,
po 12 mies. 34% 47%
w tym leczenie imatynibem
po 18 mies. 48% 65%
ż brak danych dotyczących skuteczności u pacjentów
w przełomie blastycznym
INHIBITOR KINAZY CZSTOŚĆ
DZIAAANIA NIEPOŻDANE
TYROZYNOWEJ WYSTPOWANIA [%]
Niehematologiczne:
obrzęki (obwodowe i wokół oczu) 60
nudności 50
Allogeniczna transplantacja komórek
skurcze mięśni 49
bóle mięśniowo-szkieletowe 47
biegunka 45
macierzystych szpiku (allo-HSCT)
Imatynib
wysypka i inne odczyny skórne 40
zmęczenie 39
(400mg/dobę)
bóle głowy 37
bóle w obrębie jamy brzusznej 37 vallo-HSCT od dawcy rodzinnego lub
bóle stawów 31
Hematologiczne 3-4 stopnia: niespokrewnionego jest jedyną znaną metodą, która
neutropenia 17
trombocytopenia 9 daje szanse na całkowite wyleczenie
Niehematologiczne:
retencja płynów (w tym wysięk opłucnowy) 34
vmożliwa do przeprowadzenia u mniej niż połowy
biegunka 27
Dazatynib bóle głowy 12
pacjentów
wysypka 11
(100 mg/dobę)
bóle mieśniowo-szkieletowe 11
Hematologiczne 3-4 stopnia : vistotnym ograniczeniem dla allo-SCT jest:
neutropenia 21
trombocytopenia 19
brak dawcy zgodnego w antygenach układu HLA
Niehematologiczne:
wysypka skórna 32
świąd 16 wysoka toksyczność, obserwowana
bóle głowy 14
Nilotinib zwłaszcza u chorych w bardziej
nudności 14
zmęczenie 11
(2 x 300mg/dobę)
zaawansowanym wieku
bóle mięśni 10
Hematologiczne 3-4 stopnia:
neutropenia 12 (powyżej 40 50 r.ż.)
trombocytopenia 10
Allogeniczna transplantacja komórek macierzystych
szpiku (allo-HSCT)
Skala prognostyczna wg Gratwohla
Czynniki Punkty
" w odniesieniu do CML udokumentowano istnienie efektu
dla chorych na CML, pozwalającą
Dawca
przeszczep przeciwko białaczce (graft versus leukemia GVL) określić ryzyko wystąpienia powikłań
Spokrewniony zgodny w HLA 0
zależnego od immunokompetentnych komórek pochodzących od potransplantacyjnych
Niespokrewniony/nie w pełni
1
dawcy
zgodny
Zaawansowanie choroby
" odpowiedzialne za nie są limfocyty T i komórki NK dawcy, które na Faza przewlekła 0
5-letnie
Faza akceleracji 1
przestrzeni czasu całkowicie eliminują wszystkie rezydualne komórki
Punkty MRT* (%)
przeżycie
Faza przełomu blastycznego 2
białaczkowe biorcy lub utrzymują je w stanie uśpienia
Wiek chorego 0 21 76
<20 lat 0 1 21 73
" na powierzchni komórek białaczkowych CML zidentyfikowano
20-40 lat 1 2 35 59
antygeny, które mogą stanowić cel dla limfocytów T. Należą do nich:
> 40lat 2
3 47 49
Płeć dawcy/biorcy
4 53 38
antygeny specyficzne, takie jak peptydy Bcr-Abl
inne 0
5 45 39
antygeny towarzyszące (proteinaza 3, WT1, elastaza, mężczyzna biorca- kobieta
6 81 19
1
dawca
telomeraza, surwiwina, PRAME, katepsyna, mieloperoksydaza)
Czas od rozpoznania do
oraz antygeny zgodności tkankowej mniejsze
* śmiertelność związana z allo-HSCT
przeszczepu
(treatment related mortality )
< 12 miesięcy 0
> 12 miesięcy 1
9
2013-03-23
Allo-HSCT
Skuteczność allo-HSCT
" od dawcy spokrewnionego " wypadkowa intensywności leczenia przygotowującego (kondycjonowania) i
reakcji przeszczep przewiwko białaczce GVL (graft versus leukemia)
optymalnym dawcą jest zgodne w antygenach układu HLA
rodzeństwo
" standardowe leczenie polega na zastosowaniu terapii ablacyjnej:
u 60 80% chorych uzyskuje się 5-letnie przeżycie
o chemioterapii BuCy2 (busulfan 4 4 mg/kg doustnie; cyklofosfamid 2
60 mg/kg dożylnie) lub radiochemioterapii TBI/Cy (total body
" od dawcy niespokrewnionego zgodnego w antygenach HLA lub dawcy
irradiation; naświetlanie całego ciała 12 Gy, cyklofosfamid 2 60 mg/kg)
rodzinnego nie w pełni zgodnego ą ryzyko powikłań z powodu nasilonej
choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD, graft versus host
o chemioterapia BuCy2 lepiej tolerowana, mniej toksyczna i bardziej
disease)
skuteczna w zapobieganiu wznowie w porównaniu z TBI/Cy
przeżycia 5-letnie są nieco mniej liczne (50 70%) i w głównej mierze
" transplantacje o zredukowanym kondycjonowaniu (mini-allo-SCT)
zależą od wieku pacjenta
o u osób w zaawansowanym wieku (>50 r.ż.) i ze współistniejącymi
" niektóre badania wskazują podobne wyniki transplantacji od dawcy
chorobami
rodzinnego i niespokrewnionego, głównie dzięki bardziej doskonałym
o cytostatyki podaje się w dawkach niepowodujących mieloablacji
metodom doboru w antygenach HLA
o eradykację komórek nowotworowych uzyskuje się, stosując w
pózniejszym okresie infuzję limfocytów T dawcy (DLI, donor lymphocytes
infusion), która wzmaga reakcję GVL
Wskazania do allo-HSCT
Powikłania allo-HSCT
" GvHD (graft-versus-host disease) choroba przeszczep przeciwko
" allo-HSCT nie jest obecnie rekomendowany w pierwszej linii leczenia
gospodarzowi reakcja w organizmie biorcy wywołana obecnością obcych
chorych w fazie przewlekłej CML
antygenowo limfocytów dawcy
" można rozważyć jako terapię I rzutu u chorych dzieci oraz dorosłych do 40.
" przewlekła GVHD występuje u ok. 50% chorych po allo-HSCT
r.ż., z wysokim ryzykiem progresji choroby (wg Sokala lub Hasforda) i
" u chorych z postacią ciężką GVHD dochodzi często do rozległego zajęcia skóry,
niskim stopniem powikłań transplantacyjnych wg Grathwola (0-2)
błon śluzowych, oczu, przewodu pokarmowego i innych narządów
" jako terapia II rzutu:
" wystąpienie objawów GvHD wpływa na przeżycie pacjentów 80% chorych z
postacią łagodną przeżywa 10 lat, z postacią ciężką tylko 5% ż w przypadku mutacji opornych na dostępne kinazy tyrozynowe
(mutacja T315I) lub
ż w przypadku progresji do kryzy lub akceleracji w trakcie terapii
imatynibem po osiągnięciu fazy przewlekłej przy pomocy TKI II
generacji
" jako terapia III rzutu:
ż w przypadku oporności, nietolerancji TKI II generacji lub
ż w przypadku progresji do kryzy blastycznej lub fazy akceleracji w
trakcie terapii TKI II
" niepowodzenie terapii II liniowej (brak przynajmniej odpowiedzi
suboptymalnej)
Strategie postępowania terapeutycznego
allo-HSCT lub
" leczenie pierwszoliniowe
leczenie eksperymentalne z wykorzystaniem prowadzonych badań
inhibitory kinaz tyrozynowych
klinicznych lub
" imatynib (400 mg/dobę)
u chorych w wieku > 75lat możliwość zmniejszenia dawki
leczenie cytoredukcyjne za pomocą hydroksymocznika
skutecznie minimum to 300 mg/dobę
" dazatynib (100 mg/dobę)
" leczenie fazy akceleracji i przełomu blastycznego
" nilotynib (600 mg/dobę)
interferon ą kobiety w ciąży i w okresie laktacji
we wszystkich wypadkach dążenie do allo-HSCT
u chorych, u których przewidywanych czas przeżycia < 3 lat hydroksymocznik
I liniowo imatynib 600-800 mg/dobę (z wyjątkiem mutacji T315I)
" leczenie drugoliniowe
leczenie kryzy blastycznej opornej na imatynib polichemioterapią
oporność pierwotna lub wtórna na imatynib inhibitory kinaz tyrozynowych II
przewidziana dla ostrych białaczek mielo- lub limfoblastycznych
generacji dazatynib (100mg/dobę) lub nilotynib (800mg/dobę)
" uwzględnienie następujących czynników: profil toksyczności, choroby II liniowo
współistniejące, interakcje, analiza mutacji genu Bcr-Abl
" leczenie fazy akceleracji opornej na imiatinib dazatynib 140
w przypadku mutacji Y253H, E255W i F359C dazatynib
mg/dobę lub nilotynib 800 mg/dobę
w przypadku mutacji V299L, Q252H i F317L nilotynib
w przypadku mutacji T315I alloHSCT
" leczenie fazy kryzy blastycznej dazatynib 140 mg/dobę
odpowiedz suboptymalna imatynib (600-800 mg/dobę) lub inhibitory kinaz
tyrozynowych II generacji
10
Wyszukiwarka
Podobne podstrony:
OSTRA BIALACZKA SZPIKOWA PROCES PIELEGNOWANIAOSTRA BIAŁACZKA SZPIKOWABialaczki szpikowe ostreBiochemiczne pod éo e chor b przewlek éa bia éaczka szpikowanew 4Przewlekły ból miednicy mniejszejTwilight Saga New Moon 2009 CAM XviD POISONfarmakognozjaBESM New Attributes & Defects 2 0choroba przewlekłaWentyleSmayNP110 newnew?atures 1 1conceive new project?5322C0Zagrożenie Współczesnego Człowieka Ruch New AgeWentyleSmayPJAU newfarmakoterapia zaburzen rytmu sercanew pagewięcej podobnych podstron