5) prosięta od matek nieszczepionych im-
Wszystkie świnie w tuczarni szczepi się munizuje się jednokrotnie między 10 naryjny, Zakład Chorób Świń, al. Partyzantów 57, 24-100
jednokrotnie lub dwukrotnie, w zależności a 12 tygodniem życia, Puławy, e-mail: zpejsak@piwet.pulawy.pl
Antybiotykooporność i uznano je za leki o wyjątkowej skuteczno-
ści. Niestety, wkrótce okazało się, że niektó-
Gram-ujemnych pałeczek
re drobnoustroje wykazują oporność na ich
działanie, związaną między innymi z aktyw-
wytwarzających beta-laktamazy
nością beta-laktamaz, enzymów rozkładają-
cych beta-laktamy. Wielkie nadzieje wiąza-
no z nowymi grupami antybiotyków beta-
Magdalena Rzewuska laktamowych, takimi jak cefalosporyny, ale
wiadomo już, że bakterie wykształciły me-
z Katedry Nauk Przedklinicznych Wydziału Medycyny Weterynaryjnej w Warszawie chanizmy oporności również na te związ-
ki, a odsetek szczepów opornych wciąż
ednymi z najczęściej stosowanych w lecz- strukturalnej, w której rozróżnia się rdzeń wzrasta. Obecnie intensywnie prowadzo-
Jnictwie związków chemicznych o działa- typowy dla danej grupy i określoną liczbę ne są badania mające na celu poznanie me-
niu antybakteryjnym są antybiotyki beta-lak- różnych podstawników. Zaliczane są do chanizmów oporności bakterii na szerokie
tamowe, nazywane beta-laktamami. Wspól- nich penicyliny, cefalosporyny, monobak- spektrum antybiotyków beta-laktamowych
ną ich cechą jest obecność w cząsteczce tamy, karbapenemy oraz inhibitory beta- oraz sposobów jej przekazywania. W ostat-
pierścienia beta-laktamowego. W ciągu pra- laktamaz. Antybiotyki te mają różny zakres nich latach istotnym problemem stały się
wie 80 lat, począwszy od wykrycia w 1929 r. działania przeciwbakteryjnego w zależno- zakażenia wywołane przez szczepy Gra-
penicyliny, związki te stały się najliczniejszą ści od przynależności do grupy. W począt- m-ujemnych pałeczek wytwarzające beta-
grupą antybiotyków. Beta-laktamy podzie- kowym okresie stosowania penicylin uzy- laktamazy o rozszerzonym spektrum sub-
lone są na kilka grup o odmiennej budowie skiwano bardzo dobre efekty terapeutyczne stratowym ESBL (extended-spectrum
Życie Weterynaryjne " 2009 " 84(3)
199
Prace poglądowe
Prekursory peptydoglikanu powstają w cy- środowiska następuje przywrócenie funk-
Antibiotic resistance in Gram-negative rods toplazmie, skąd są transportowane do bło- cji życiowych. Wobec takich bakterii anty-
producing beta-lactamases ny cytoplazmatycznej, w której znajdują się biotyki beta-laktamowe w stężeniach kon-
białka o aktywności transpeptydaz, przyłą- wencjonalnych wykazują działanie bakte-
Rzewuska M., Department of Preclinical Sciences, czające nowe elementy do tworzonej war- riostatyczne.
Faculty of Veterinary Medicine, Warsaw University stwy peptydoglikanu. Niektóre z tych trans- Wśród penicylin rozróżnia się m.in. pe-
of Life Sciences SGGW peptydaz cechują się powinowactwem do nicyliny naturalne wrażliwe na penicylina-
antybiotyków beta-laktamowych i są nazy- zy (np. benzylopenicylina, feneticylina), pe-
Many different types of resistance to antibiotics have wane białkami wiążącymi penicylinę (pe- nicyliny przeciwgronkowcowe oporne na
been identified in Gram-negative bacteria. It may be an nicillin binding proteins PBP). Połącze- penicylinazy (np. oksacylina, kloksacylina,
intrinsic characteristic or acquired by selection for mu- nie z antybiotykiem powoduje inaktywację metycylina), penicyliny o szerokim zakresie
tation or by acquisition of a resistance gene from oth- transpeptydaz, co prowadzi do zahamowa- działania wobec bakterii Gram-dodatnich
er microorganism. Synthesis of beta-lactamases is the nia syntezy ściany komórkowej, a w efekcie i Gram-ujemnych (np. ampicylina, amok-
predominant mechanism of resistance to beta-lactams, do śmierci komórki. Warunkiem bakterio- sycylina, karbenicylina). Penicyliny natu-
the most frequently used antibiotics. Bacteria producing bójczej aktywności antybiotyku jest obec- ralne działają przede wszystkim na bakte-
extended-spectrum beta-lactamases (ESBL), metallo- ność w jego cząsteczce nienaruszonego rie Gram-dodatnie, wśród bakterii Gram-
beta-lactamases (MBL) or AmpC beta-lactamases are pierścienia beta-laktamowego oraz dzia- -ujemnych wrażliwe są m.in. Neisseria spp.
of exceptional clinical signifi cance. Infections caused łanie na bakterie będące w fazie aktywne- i Bordetella spp. Penicyliny o szerokim
by multidrug-resistant strains of Gram-negative rods se- go namnażania. U bakterii występują róż- zakresie działania wobec bakterii Gram-
verely limit treatment options and complicate therapy. ne typy PBP o określonych funkcjach, np. ujemnych, w tym Pseudomonas aerugi-
Thus the aim of this review was to present some cru- związane z podziałem komórki czy z jej wy- nosa, należą głównie do karboksypenicy-
cial problems of appropriate antimicrobial management dłużaniem, a zatem inaktywacja przez an- lin i ureidopenicylin (np. tikarcylina, azlo-
of multi-drug resistant bacteria infections. tybiotyk początkowo może wywołać róż- cylina, piperacylina).
ne zmiany w budowie i kształcie komórki, Cefalosporyny zawierają w cząsteczce
Keywords: antibiotic resistance, extended-spectrum tj. wydłużenie lub pęcznienie, ale ostatecz- pierścień zwany cefemem, który zbudowa-
beta-lactamases, metallo-beta-lactamases, AmpC be- nie powoduje jej lizę. Najczęściej dochodzi ny jest z beta-laktamu i dihydrotiazyny. Ce-
ta-lactamases. do pęknięcia komórki w wyniku wzrostu fem wykazuje większą oporność na działa-
ciśnienia osmotycznego lub uaktywnienia nie beta-laktamaz niż penam, występujący
autolizyn, co ma miejsce u bakterii Gram- w penicylinach, co sprawia, że ta grupa an-
beta-lactamases) oraz metalo-beta-laktama- dodatnich. Białka wiążące penicylinę u róż- tybiotyków ma szersze spektrum działania
zy MBL (metallo-beta-lactamases; 1). Roz- nych rodzajów, gatunków czy szczepów antybakteryjnego. Skuteczność cefalospo-
poznanie lekooporności związanej z tego bakterii różnią się powinowactwem do po- ryn wobec różnych bakterii wiąże się także
typu enzymami jest niezwykle przydatne szczególnych antybiotyków beta-laktamo- z obecnością w cząsteczce podstawników,
w ustaleniu właściwej antybiotykoterapii, wych, co wyjaśnia różnice w skuteczności np. grupy metoksy-, grupy iminometoksy-,
która powinna być skuteczna i niepowodu- leków. Na efektywność działania antybio- czy grupy metylotiotetrazolowej, które obec-
jąca powiększania się populacji wieloopor- tyku wpływa nie tylko stopień powinowac- ne są u większości cefalosporyn III i IV ge-
nych szczepów bakteryjnych. twa do PBP, ale również liczba tych białek neracji. Zakres działania bakteriobójczego
w komórce, ich dostępność dla antybioty- stanowi kryterium, dokonanego przez Wil-
Mechanizm działania antybiotyków ku oraz obecność różnych mechanizmów liamsa podziału cefalosporyn, który został
beta-laktamowych inaktywujących go. W przypadku bakterii przedstawiony w tabeli 1 (2). Wyróżniono
Gram-ujemnych antybiotyk, aby dotrzeć do pięć grup cefalosporyn: 0 aktywne wobec
Strukturą komórkową, na którą oddziały- docelowego miejsca wiązania musi poko- bakterii, głównie Gram-dodatnich, w po-
wają antybiotyki beta-laktamowe jest ścia- nać barierę błony zewnętrznej oraz prze- dobnym stopniu co penicyliny; 1 aktyw-
na komórkowa bakterii. Stanowi ona ze- dostać się przez przestrzeń periplazmatycz- ne wobec bakterii Gram-dodatnich, oporne
wnętrzną część komórki, nadając jej sztyw- ną, w której mogą znajdować się enzymy na penicylinazę gronkowcową; 2 o szero-
ność i chroniąc przed działaniem różnych o aktywności beta-laktamaz. kim zakresie działania, wykazujące większą
niekorzystnych czynników. Ściana komór- aktywność wobec bakterii Gram-ujemnych
kowa występuje u zdecydowanej większości Spektrum działania antybiotyków niż należące do grupy 0; 3 o szerokim za-
bakterii. U bakterii Gram-dodatnich zbudo- beta-laktamowych kresie działania, wykazujące wysoką ak-
wana jest z grubej warstwy peptydoglikanu, tywność wobec Pseudomonas aeruginosa;
a u Gram-ujemnych jest cieńsza, o złożonej Antybiotyki beta-laktamowe są związkami 4 o stosunkowo niewielkiem spektrum
budowie. Warstwa peptydoglikanu u bak- o szerokim spektrum działania bakterio- działania, ale bardzo oporne na beta-lak-
terii Gram-ujemnych jest związana z bło- bójczego, zarówno wobec bakterii Gram- tamazy, cechujące się wysoką aktywnością
ną zewnętrzną, która jest strukturą lipido- -ujemnych, jak i Gram-dodatnich. Nie są wobec beztlenowych pałeczek z rodzaju
wo-wielocukrowo-białkową. W błonie ze- aktywne, natomiast wobec bakterii nie- Bacteriodes. Podział cefalosporyn na gene-
wnętrznej znajdują się tzw. białka porynowe, mających ściany komórkowej, np. z ro- racje wiąże się z czasem wprowadzenia ich
które tworzą kanały, przez które cząsteczki dzaju Mycoplasma. Oczywiście skutecz- do lecznictwa oraz z opornością na działa-
wnikają do wnętrza komórki. Białka poryno- ność poszczególnych antybiotyków za- nie beta-laktamaz. Na ogół kolejne genera-
we różnią się powinowactwem do związków leży od ich budowy oraz wrażliwości na cje charakteryzuje coraz wyższa oporność
chemicznych o różnej budowie. Niektóre działanie czynników warunkujących od- na te enzymy. Cefalosporyny nie są aktyw-
z nich warunkują przenikanie antybiotyków porność bakterii. W przypadku niektó- ne w stosunku do chlamydii, mikoplazm,
do komórki, a zmiany stopnia powinowac- rych bakterii Gram-dodatnich, które nie riketsji i z reguły enterokoków.
twa lub zmniejszenie ich liczby może spowo- wytwarzają autolizyn, występuje zjawisko Karbapenemy (np. imipenem, merope-
dować efekt oporności na dany antybiotyk. tolerancji antybiotyku. Polega ono na ha- nem) są pochodnymi tienamycyny, a cechą
Antybiotyki beta-laktamowe działa- mowaniu namnażania się bakterii w obec- charakterystyczną, decydującą o ich wy-
ją na etapie syntezy ściany komórkowej. ności antybiotyku, a po jego usunięciu ze sokiej oporności na beta-laktamazy, jest
Życie Weterynaryjne " 2009 " 84(3)
200
Prace poglądowe
ustawienie bocznego łańcucha w pozycji Tabela 1. Podział cefalosporyn wg Williamsa (2)
trans, a nie cis, jak u pozostałych beta-lak-
Grupa Generacja Antybiotyk (przykłady)
tamów. Antybiotyki te wykazują oporność
Cefadroksyl
na działanie licznych beta-laktamaz wytwa-
I Cefaleksyna
rzanych przez różne bakterie, i co się z tym
Cefradyna
0
wiąże mają najszerszy zakres działania spo-
Cefaklor
śród wszystkich antybiotyków beta-lakta-
II
Cefprozil
mowych, zarówno wobec bakterii Gram-
ujemnych, jak i Gram-dodatnich.
Cefalotyna
Monobaktamy (np. aztreonam) cechuje Cefazolina
1I
Cefapiryna
wąski zakres działania przeciwbakteryjne-
go ograniczony do tlenowych i względnie
Cefamandol
beztlenowych pałeczek Gram-ujemnych.
II Cefuroksym
Antybiotyki te są oporne na działanie wielu
Cefotiam
beta-laktamaz, z wyjątkiem wytwarzanych
2
Cefotaksym
przez Klebsiella oxytoca i Burkholderia ce-
Ceftriakson
III
pacia oraz typu ESBL. Monobaktamy nie są
Cefodizim
aktywne wobec bakterii Gram-dodatnich
Cefetamet-piwoksyl
i Gram-ujemnych beztlenowców.
Cefoperazon
Inhibitory beta-laktamaz nie są stoso-
III Cefsulodyna
wane jako typowe antybiotyki, nie mają 3
Ceftazidim
działania przeciwbakteryjnego. Związki te
IV Cefepim
mają budowę beta-laktamową i też mogą
Cefamycyny:
być substratami dla enzymów beta-lakta-
Cefmetazol
mowych, z tym że ulegają powolniejszemu
4II
Cefoksytyna
rozkładowi. Stosowane łącznie z antybioty-
Cefotetan
kami beta-laktamowymi blokują beta-lak-
tamazy, podwyższając skuteczność działa-
nia bakteriobójczego antybiotyku. Nie do Tabela 2. Podział beta-laktamaz bakteryjnych (4, 5)
wszystkich beta-laktamaz związki te mają
Klasa Budowa centrum
Przedstawiciele klasy przykłady (grupa)
jednakowe powinowactwo, a zatem nie za-
enzymu aktywnego
wsze wykazują działanie blokujące. Tak jest
penicylinazy hamowane przez inhibitory (gr. 2b)
w przypadku enzymów typu MBL. Często
penicylinazy niehamowane przez inhibitory (gr. 2br)
oporne na inhibitory są bakterie Gram-do-
karbapenicylinazy (gr. 2c)
datnie o oporności typu MRSA. Obecnie
A seryna
-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania ESBL
w lecznictwie stosowane są trzy inhibito-
(gr. 2be)
ry beta-laktamaz: kwas klawulanowy, sul-
karbapenemazy hamowane przez inhibitory (gr. 2f)
baktam oraz tazobaktam.
B cynk karbapenemazy, metalo--laktamazy MBL (gr. 3)
Mechanizmy oporności bakterii
C seryna cefalosporynazy AmpC (gr. 1)
na antybiotyki beta-laktamowe
D seryna oksacylinazy (gr. 2d)
-laktamazy wytwarzane przez szczepy z rodzaju
Komórka bakteryjna może wykazywać jed- E cynk
Xanthomonas
nocześnie kilka mechanizmów warunku-
jących oporność na antybiotyki beta-lak-
tamowe. Proces nabywania i modyfikowa- zależy przede wszystkim od poziomu pro- nie uzyskuje się oczekiwanego jej efektu.
nia oporności przez bakterie ma charakter dukcji enzymu, specyfiki jego aktywności U bakterii Gram-ujemnych beta-laktamazy
ciągły, zachodzi szczególnie intensyw- oraz stopnia powinowactwa do określonego znajdują się w przestrzeni periplazmatycz-
nie w populacjach szczepów klinicznych, antybiotyku. Beta-laktamazy bakterii Gram- nej i nie przenikają przez błonę zewnętrzną
zwłaszcza szpitalnych, które poddawane są dodatnich wydzielane są na zewnątrz komór- do środowiska. Działają one zatem na anty-
stałemu działaniu różnych antybiotyków. ki. Działając w środowisku zewnętrznym, in- biotyk dopiero po jego przejściu przez bło-
Kontakt z antybiotykami może wywoływać aktywują cząsteczki antybiotyku, do którego nę zewnętrzną, wewnątrz przestrzeni pe-
oporność indukowaną lub pojawienie się mają powinowactwo. W rezultacie chronią riplazmatycznej, zanim dotrze on do znaj-
oporności na nowe beta-laktamy, co jest nie tylko komórki bakteryjne, z których po- dujących się w błonie cytoplazmatycznej
bardzo grozne, ponieważ może prowadzić chodzą, ale i inne znajdujące się w środowi- docelowych białek PBP.
do powstawania tzw. wieloopornych szcze- sku bakterie, w tym również takie, które nie Obecnie znanych jest około 340 beta-
pów, i to nie tylko wśród bakterii patogen- mają zdolności wytwarzania własnych beta- laktamaz o różnej swoistości i pochodze-
nych, ale także wśród bakterii będących laktamaz. Na przykład niektóre gronkowce niu (3). Zostały one sklasyfikowane w kilku
składnikami mikroflory normalnej. wchodzące w skład mikroflory normalnej systemach o różnych kryteriach podziału.
Głównym mechanizmem obronnym bak- mogą wytwarzać penicylinazy, które będą Jednym z nich, najczęściej stosowanym, jest
terii przed działaniem antybiotyków beta-lak- chroniły przed działaniem penicylin bak- podział beta-laktamaz na pięć klas w opar-
tamowych jest wytwarzanie białek o aktyw- terie patogenne, naturalnie wrażliwe na te ciu o różnice strukturalne według Amblera
ności beta-laktamaz. Enzymy te hydrolizują antybiotyki. Występowanie takiego zjawi- (4). Podział uwzględniający różnice funkcjo-
wiązanie amidowe w pierścieniu beta-lakta- ska, zwanego kopatogennością, należy brać nalne został dokonany przez Busha (5). Obie
mowym, co powoduje inaktywację antybioty- pod uwagę, zwłaszcza gdy mimo ukierun- te klasyfikacje w wielu punktach są zbieżne,
ku (3). Skuteczność działania beta-laktamaz kowanej wskazaniami antybiogramu terapii, przedstawiono je w tabeli 2. Mianownictwo
Życie Weterynaryjne " 2009 " 84(3)
201
Prace poglądowe
beta-laktamaz nie jest jednolite i związane Poza enzymatycznymi mechanizmami, szczepów wytwarzających ESBL obserwo-
jest z różnymi ich właściwościami. które unieczynniają antybiotyki beta-lak- wany jest wzrost wartości MIC (minimal
Beta-laktamazy są kodowane przez geny tamowe, u bakterii Gram-ujemnych opor- inhibitory concentration) dla cefalosporyn
(bla) znajdujące się w chromosomie bak- ność na nie może być związana z przepusz- IV generacji, tj. cefepim (12).
teryjnym lub w plazmidach, często zwią- czalnością błony zewnętrznej. Na skutek Geny kodujące ESBL są zlokalizowane
zane z tzw. ruchomymi elementami gene- zmniejszenia liczby białek porynowych w plazmidach lub chromosomach (w trans-
tycznymi, np. transpozonami lub integro- w błonie zewnętrznej (outer membrane pozonach lub integronach). Występują
nami. Geny chromosomalne są najczęściej proteins OMP) lub ich modyfikacji an- u bakterii z rodziny Enterobacteriaceae,
charakterystyczne dla określonego gatun- tybiotyk nie może być transportowany do głównie z rodzajów Escherichia, Klebsiel-
ku bakterii. Natomiast geny plazmidowe przestrzeni periplazmatycznej, gdzie znaj- la, Enterobacter, Proteus, Salmonella, a tak-
mogą być przekazywane pomiędzy róż- dują się docelowe białka PBP. Taki charak- że u tlenowych pałeczek, tj. Acinetobacter
nymi szczepami, gatunkami, a nawet ro- ter może mieć m. in. oporność na karbape- spp., Pseudomonas spp., Aeromonas spp.,
dzajami bakterii, nieraz odległymi filoge- nemy u Pseudomonas aeruginosa lub Aci- Stenotrophomonas spp. Szczepy wytwarza-
netycznie. U bakterii Gram-ujemnych wy- netobacter spp. (7). Bakterie mogą również jące ESBL najczęściej należą do szczepów
stępują beta-laktamazy kodowane przez wytwarzać PBP o zmienionej budowie, tak wieloopornych i na ogół w szybkim tempie
geny chromosomalne lub plazmidowe, na- że tracą one powinowactwo do antybiotyku rozprzestrzeniają się w środowisku, wywo-
tomiast u Gram-dodatnich głównie przez beta-laktamowego lub ulega ono osłabie- łując np. grozne epidemie szpitalne (13, 14).
geny plazmidowe. Do powstawania no- niu (8). Zjawisko to najlepiej poznane jest Enzymy ESBL zaliczane są do klasy
wego typu oporności dochodzi najczę- u bakterii Gram-dodatnich, czego przykła- A według Amblera, grupy 2be i 2d we-
ściej w wyniku mutacji. Jeżeli zachodzi ona dem może być oporność gronkowców na dług Busha (15). Pochodzą od beta-lakta-
w genie plazmidowym, to rozprzestrzenia metycylinę (szczepy MRSA methicillin- maz o szerokim spektrum działania (broad
się wśród bakterii na drodze transformacji resistant Staphylococcus aureus). spectrum beta-lactamases) należących do
lub koniugacji i populacja szczepów opor- Najsłabiej poznanym mechanizmem grupy 2b, tj. beta-laktamazy SHV czy TEM,
nych szybko się powiększa. oporności na beta-laktamy jest wypływ i nazywane są odpowiednio ESBL typu SHV
Wytwarzanie beta-laktamaz przez bak- antybiotyku z wnętrza komórki bakteryj- i ESBL typu TEM (15). U niektórych bakte-
terie może mieć charakter konstytutywny nej na skutek aktywności białek działają- rii wykryto również inne ESBL, jak np. typu
lub indukowany. Enzymy konstytutywne są cych na zasadzie pompy (efflux pump; 9). PER m.in. u Acinetobacter spp., typu VEP,
wytwarzane przez komórki w sposób cią- Takie aktywne usuwanie antybiotyku z ko- m.in. u Pseudomonas spp. i Enterobacter
gły, a ich poziom nie zależy od obecności mórki może warunkować również opor- cloacae, typu BES m.in. u Serratia marce-
antybiotyku w środowisku i jest stałą ce- ność na tetracykliny, chloramfenikol, ami- scens czy typu CTX-M m.in. u Proteus spp.
chą szczepu lub gatunku bakterii. Obec- noglikozydy czy chinolony. (16). Beta-laktamazy te różnią się zakresem
ność beta-laktamazy konstytutywnej pro- Wprowadzenie do lecznictwa nowych hydrolizowanych substratów (17). Do ESBL
dukowanej w odpowiedniej ilości może być antybiotyków o szerokim zakresie działa- niektórzy autorzy zaliczają także beta-lak-
przyczyną tzw. naturalnej oporności na an- nia, niewrażliwych na stare beta-lakta- tamazy typu OXA (grupa 2d), które hydro-
tybiotyk, do którego ma ona powinowac- mazy może prowadzić do selekcji szcze- lizują kloksacylinę i oksycylinę, a w mniej-
two. Bardzo wiele beta-laktamaz bakterii pów wytwarzających nowe typy tych en- szym stopniu cefalosporyny. Występują one
Gram-ujemnych ma charakter konstytu- zymów. Zjawisko narastania oporności przede wszystkim u Pseudomonas aerugi-
tywny. W przypadku beta-laktamaz indu- bakterii jest jednym z najpoważniejszych nosa i Escherichia coli, rzadziej u innych
kowanych warunkiem ich produkcji przez problemów terapeutycznych, zwłaszcza pałeczek Gram-ujemnych (18).
bakterie jest indukcja przez antybiotyk be- w przypadkach epidemii szpitalnych (10). Istotny jest fakt, że poszczególne szcze-
ta-laktamowy obecny w środowisku. Syn- Szczególnie trudne do zwalczania są szcze- py bakteryjne mogą wytwarzać więcej niż
teza tych enzymów zachodzi do momentu py Gram-ujemnych bakterii wytwarzające jeden typ beta-laktamaz, a te, u których
usunięcia induktora ze środowiska, a więc beta-laktamazy typów ESBL, MBL i AmpC stwierdza się kilka typów, są szczepami
warunkuje oporność czasową. Niekiedy (cefalosporynazy). o fenotypie wieloopornym (15, 19). Drob-
jednak może dojść w trakcie indukcji do noustroje wytwarzające ESBL wykrywa-
mutacji i indukowana beta-laktamaza jest Beta-laktamazy typu ESBL ne są na całym świecie, w tym w Polsce,
wytwarzana przez bakterię w sposób cią- i głównie związane są z zakażeniami szpi-
gły, nawet po usunięciu induktora, a więc Szczep bakterii wytwarzającej beta-lakta- talnymi (20, 21, 22, 23).
wytwarza się oporność trwała na określony mazy o rozszerzonym spektrum działa-
antybiotyk zjawisko to nazywane jest de- nia (ESBL) wyizolowano po raz pierwszy Beta-laktamazy typu MBL
represją trwałą (6). Induktorem może być w 1983 r. w Niemczech (11). Były to pa-
różny beta-laktam, niekoniecznie ten, któ- łeczki Klebsiella pneumoniae, u których W połowie lat 90. ubiegłego wieku ziden-
ry jest przez daną beta-laktamazę rozkła- wykryto beta-laktamazę rozkładającą cefo- tyfikowano enzymy hydrolizujące szero-
dany. Przykładami silnych induktorów są taksym. Enzym ten powstał w wyniku mu- kie spektrum antybiotyków beta-laktamo-
cefamycyny i karbapenemy, które induku- tacji w genie starej beta-laktamazy SHV- wych, w tym karbapenemy (24). Charakte-
ją wytwarzanie wielu beta-laktamaz, cho- 1 (sulfhydryl variable) i różnił się tylko jed- rystyczną ich cechą okazała się obecność
ciaż same na działanie większości z nich nym aminokwasem od pierwotnego białka. jonu cynku w centrum aktywnym. Na-
są oporne (6). Indukcja jest reakcją wystę- Beta-laktamazy typu ESBL inaktywu- zwano te enzymy metalo-beta-laktama-
pującą z pewnym opóznieniem. Zjawisko ją penicyliny i przede wszystkim cefalo- zami (MBL), zwane są też karbapenema-
to sprzyja narastaniu oporności na beta- sporyny I-III generacji oraz monobakta- zami, chociaż nazwa ta określa wszystkie
laktamy w populacji bakterii, które miały my (aztreonam), a wykazują słabą aktyw- enzymy rozkładające karbapenemy. Za-
kontakt z induktorami, ale nie zostały za- ność wobec cefamycyn i nie inaktywują klasyfikowano je do klasy B, grupy 3 we-
bite. Zatem należy szczególnie rozważnie karbapenemów. Ich działanie jest hamo- dług Busha. Są one niewrażliwe na inhi-
stosować w lecznictwie antybiotyki o sil- wane przez inhibitory beta-laktamaz, tj. bitory beta-laktamaz, natomiast ich ak-
nych właściwościach indukcyjnych i uni- kwas klawulanowy czy sulbaktam. Trze- tywność jest hamowana przez EDTA, co
kać ich nadużywania. ba zaznaczyć, że w przypadku niektórych jest związane z chelatującym działaniem
Życie Weterynaryjne " 2009 " 84(3)
202
Prace poglądowe
tego związku (25). MBL nie rozkładają terapeutycznych należy albo potraktować Dotyczy to m.in. mięsa drobiowego, w któ-
aztreonamu. szczepy AmpC-dodatnie za oporne na cefa- rym stwierdzono obecność szczepów Sal-
Rozróżnia się kilka molekularnych ty- losporyny III generacji, albo brać pod uwagę monella enterica oraz E. coli o fenotypie ES-
pów MBL, tj. IMP, VIM, GIM, SPM czy SIM dokładne wskazania antybiogramu. BL-dodatnim (45, 46, 47). Również w szcze-
(26). Geny kodujące MBL zlokalizowane pach bakteryjnych izolowanych z surowego
są w chromosomie lub plazmidach, gdzie Występowanie beta-laktamaz mleka wykryto kilka typów ESBL (48).
występują w postaci kaset w strukturach u Gram-ujemnych bakterii izolowanych
integronowych. Sprzyja to łatwemu roz- od zwierząt Postępowanie w przypadku zakażeń
przestrzenianiu się tych genów w populacji wywołanych przez szczepy wytwarzajace
bakterii różnych gatunków, a szczepy wytwa- Zdecydowana większość danych na temat beta-laktamazy
rzające MBL (głównie typów IMP oraz VIM) beta-laktamaz pałeczek Gram-ujemnych
wykrywane są na całym świecie (25, 26). dotyczy enzymów wytwarzanych przez W leczeniu zakażeń bakteryjnych podsta-
Beta-laktamazy MBL występują bakterie wyizolowane od ludzi, głównie wowym etapem powinno być rozpoznanie
u Gram-ujemnych pałeczek, głównie tle- przez szczepy szpitalne. Poza szpitalami czynnika etiologicznego i oznaczenie jego
nowych, tj. Stenotrophomonas maltophilia, szczepy wytwarzające ESBL wykrywano wrażliwości na chemioterapeutyki. Najwła-
Pseudomonas spp, Aeromonas spp. i Acine- również w domach opieki społecznej, do- ściwszym postępowaniem jest wybór leku
tobacter spp., a także u niektórych z rodziny mach dziecka oraz w przypadkach zakażeń na podstawie wskazań antybiogramu. Przy
Enterobacteriaceae, np. Klebsiella spp., En- pozaszpitalnych (32, 33, 34). Wydaje się, że obecnej, obszernej wiedzy na temat opor-
terobacter spp., Morganella spp. (26, 27). ważnym rezerwuarem tych bakterii mogą ności bakterii trzeba mieć świadomość, że
Ogromne zagrożenie stanowią, niena- być zwierzęta hodowlane, domowe i dzikie prawidłowe ustalenie lekowrażliwości szcze-
leżące do MBL, niedawno zidentyfikowa- (35). W ostatnich latach zaczęło się poja- pów w rutynowym badaniu może być trud-
ne beta-laktamazy o aktywności karbape- wiać coraz więcej prac opisujących szcze- ne, zwłaszcza w odniesieniu do bakterii Gra-
nemaz, nazwane KPC, zaklasyfikowane do py bakterii izolowane od zwierząt, wy- m-ujemnych. Oznaczenie lekowrażliwości
klasy A i grupy 2f według Busha (28). Enzy- twarzające beta-laktamazy typów ESBL powinno polegać na ustaleniu wartości MIC
my te hydrolizują karbapenemy, penicyliny, i AmpC, chociaż wciąż jest ich stosunko- dla badanych chemioterapeutyków, a także
cefalosporyny oraz aztreonam i są hamo- wo niewiele. Natomiast dotychczas brak na określeniu profilu beta-laktamaz wytwa-
wane przez kwas klawulanowy oraz tazo- doniesień dotyczących szczepów pocho- rzanych przez bakterie. Ekspresję beta-lak-
baktam. Beta-laktamazy typu KPC wykryto dzenia zwierzęcego wytwarzających ty- tamaz można wykrywać kilkoma metodami,
w szczepach m.in. Klebsiella spp., Entero- powe metalo-beta-laktamazy. m.in. krążkowo-dyfuzyjną z odpowiednio
bacter spp., Salmonella enterica, Pseudo- Beta-laktamazy o rozszerzonym spek- dobranymi antybiotykami, specjalnymi E-
monas aeruginosa i Serratia spp. (29). trum substratowym (ESBL) wykryto testami lub metodami zautomatyzowanymi,
u szczepów Escherichia coli i Klebsiella np. w systemie BD Phoenix. Badania te na-
Beta-laktamazy typu AmpC pneumoniae wyizolowanych od koni (36). leży wykonywać według zaleceń CLSI (Cli-
Od bydła wyizolowano m.in. szczepy Sal- nical and Laboratory Standards Institute).
Beta-laktamazy AmpC są enzymami zali- monella enterica produkujące cefalospo- Rutynowo powinno się oznaczać beta-lakta-
czanymi do klasy C i grupy 1 według Busha. rynazy typu AmpC, a także E. coli wytwa- mazy typu ESBL, MBL i AmpC u wszystkich
Są to cefalosporynazy o zróżnicowanym po- rzające ESBL typu CTX (37, 38). Szczepy E. klinicznych szczepów należących do rodzi-
ziomie aktywności w zależności od gatunku coli produkujące beta-laktamazy typu CTX ny Enterobacteriaceae oraz u pałeczek tle-
bakterii, stosunkowo trudne do identyfika- stwierdzono też w kale świń (39). nowych, tj. Stenotrophomonas spp., Pseudo-
cji. Częściowo mogą łączyć się z elementa- Obecność wieloopornych szczepów monas spp, Aeromonas spp. i Acinetobacter
mi ściany komórkowej bakterii, czym przy- stwierdzo również u zwierząt towarzyszą- spp. Niestety, często interpretacja oznaczeń
pominają PBP. Cefalosporynazy AmpC roz- cych człowiekowi. W badaniach przepro- fenotypowych jest trudna i wtedy w wątpli-
kładają wszystkie penicyliny i cefalosporyny wadzonych we Włoszech stwierdzono kil- wych przypadkach można przeprowadzić
(głównie I i II generacji) z wyjątkiem cefe- ka typów beta-laktamaz w szczepach E. coli badanie genetyczne, polegające na poszu-
pimu, nie hydrolizują aztreonamu, chociaż pochodzących od chorych i zdrowych psów kiwaniu genów kodujących beta-laktamazy
niektóre mogą go wiązać (1). Enzymy te nie oraz kotów (40). Bakterie były wyizolowa- (12). Oznaczenia takie wykonywane są przez
hydrolizują karbapenemów i nie są hamo- ne z kału, z treści jelit lub z narządów we- ośrodki referencyjne (w Polsce przez Naro-
wane przez kwas klawulanowy. wnętrznych. Wszystkie charakteryzowały dowy Instytut Leków w Warszawie).
Cefalosporynazy AmpC wytwarzane się wysoką opornością w stosunku do anty- Mimo coraz szerszej wiedzy na temat
są przez bakterie Gram-ujemne, głównie biotyków z różnych grup, w tym szerokiego mechanizmów oporności bakterii, w tym
z rodzajów Acinetobacter spp., Enterobac- spektrum cefalosporyn, chinolonów i ami- działania ESBL i MBL, niewiele jej elemen-
ter spp., Citrobacter spp., Escherichia, Kleb- noglikozydów. W wykonanych w Chile ba- tów dotychczas znalazło zastosowanie kli-
siella spp., Serratia spp., Morganella spp., daniach geny kodujące ESBL wykryto u 20% niczne. Walka z zakażeniami bakteryjny-
Providencia spp. i Pseudomonas (30, 31). badanych szczepów E. coli wyizolowanych mi wciąż jest trudna, niekiedy nieskutecz-
Ekspresja niektórych enzymów AmpC od psów i kotów (41). W Polsce wśród pałe- na z uwagi na złożone, często jednocześnie
jest indukowana przez beta-laktamy. W przy- czek E. coli wyizolowanych od chorych psów występujące różne mechanizmy oporno-
padku nadprodukcji enzymu lub derepresji i kotów, ekspresję ESBL wykryto u 2% bada- ści bakterii. Aby ograniczyć selekcję szcze-
(produkcja konstytutywna w wyniku muta- nych szczepów (42). Były to szczepy wyizo- pów opornych, należy w jak najmniejszym
cji) obserwowana jest u bakterii oporność na lowane z wymazów pobranych z ucha oraz stopniu poddawać je działaniu antybioty-
cefalasporyny III generacji (1). Do takiego z nosa od psów. Przypadki występowania ków w nieskutecznych dawkach. O ile to
zjawiska może dochodzić w trakcie stoso- ESBL stwierdzono także w szczepach E. coli możliwe powinno się stosować antybioty-
wania antybiotyków, które są słabymi induk- wyizolowanych z kału dzikich zwierząt, tj. ki niższych generacji (według wskazań
torami, a jednocześnie mogą być substrata- mewy, sowy, jelenie, lisy (43, 44). antybiogramu), a nie nadużywać antybio-
mi, np. cefalosporyn III generacji, na które Coraz częstsze są doniesienia o izola- tyków wyższych generacji, ponieważ ich
wrażliwość stopniowo zaczyna zmniejszać cji bakterii o oporności typu ESBL z pró- stosowanie prowadzi do powstawania be-
się w czasie leczenia (1). Dlatego dla celów bek produktów pochodzenia zwierzęcego. ta-laktamaz o coraz szerszym spektrum
Życie Weterynaryjne " 2009 " 84(3)
203
Prace poglądowe
działania i narastania oporności w popu- znacznie skuteczniejsza jest antybiotyko- 7. Quale J., Bratu S., Landman D., Heddurshetti R.: Mole-
cular epidemiology and mechanisms of carbapenem resi-
lacji bakterii. W rozważny sposób należy terapia złożona (np. kombinacja fluoro-
stance in Acinetobacter baumannii endemic in New York
stosować te antybiotyki, o których wiado- chinolonów z beta-laktamami i amikacy- City. Clin. Infect. Dis. 2003, 37, 214-220.
8. Fernndez-Cuenca F., Rodrguez-Martnez J.M., Martnez-
mo, że są silnymi induktorami beta-lakta- ną) niż monoterapia (51, 55). Przykładem
Martnez L., Pascual A.: In vivo selection of Enterobacter
maz, czyli karbapenemy i cefamycyny, re- synergistycznego działania mogą być dane
aerogenes with reduced susceptibility to cefepime and car-
zerwując je do zwalczania zakażeń szcze- o zwiększonej, wobec wieloopornych szcze- bapenems associated with decreased expression of a 40 kDa
outer membrane protein and hyperproduction of AmpC be-
pami opornymi na inne antybiotyki. pów Pseudomonas aeruginosa oraz Acine-
ta-lactamase. Int. J. Antimicrob. Agents. 2006, 27, 549-552.
Niekorzystne jest dłuższe utrzymywa- tobacter spp., aktywności lewofloksacyny
9. Vila J., Mart S., Snchez-Cspedes J.: Porins, efflux pumps
nie się w organizmie subinhibicyjnych stę- i ciprofloksacyny podawanych w połącze- and multidrug resistance in Acinetobacter baumannii. J.
Antimicrob. Chemother. 2007, 59, 1210-1215.
żeń antybiotyku, ponieważ generuje to po- niu z ceftazidimem lub cefepimem, a tak-
10. Lytsy B., Sandegren L., Tano E., Torell E., Andersson D.I.,
wstawanie szczepów opornych. Wskazane że w połączeniu z piperacyliną z tazobak-
Melhus A.: The first major extended-spectrum beta-lacta-
mase outbreak in Scandinavia was caused by clonal spre-
jest zatem stosowanie antybiotyków tak, by tamem oraz imipenemem (56). Stosowanie
ad of a multiresistant Klebsiella pneumoniae producing
stężenie leku w surowicy powyżej wartości kilku antybiotyków nie tylko zwiększa sku-
CTX-M-15. APMIS 2008, 116, 302-308.
MIC utrzymywało się jak najdłużej pomię- teczność leczenia, ale także zmniejsza ryzy- 11. Knothe H., Shah P., Kremery V., Antal M., Mitsuhashi S.:
Transferable resistance to cefotaxime, cefoxitin, cefamando-
dzy kolejnymi dawkami. Jak wynika z badań, ko selekcji szczepów bardziej opornych.
le and cefuroxime in clinical isolates of Klebsiella pneumo-
w przypadku beta-laktamów jednym z waż-
niae and Serratia marcescens. Infection 1983, 11, 315-317.
12. Grover S.S., Sharma M., Chattopadhya D., Kapoor H., Pasha
niejszych wskazników PK/PD (pharmaco- Podsumowanie
S.T., Singh G.: Phenotypic and genotypic detection of ESBL
kinetic/pharmacodynamic) warunkującym
mediated cephalosporin resistance in Klebsiella pneumo-
skuteczność in vivo tych antybiotyków jest Obserwowany od wielu lat sukcesywny niae: emergence of high resistance against cefepime, the fo-
urth generation cephalosporin. J. Infect. 2006, 53, 279-288.
wartość T (czas, w jakim stężenie leku wzrost liczby szczepów bakteryjnych wie-
>MIC
13. Kristóf K., Szabó D., Marsh J.W., Cser V., Janik L., Rozgo-
w surowicy przekracza MIC). W badaniach loopornych związany jest w dużej mierze
nyi F., Nobilis A., Nagy K., Paterson D.L.: Extended-spec-
trum beta-lactamase-producing Klebsiella spp. in a neo-
na modelach zwierzęcych wykazano, że z powszechnym stosowaniem antybiotyków,
natal intensive care unit: risk factors for the infection and
w przypadku zakażeń pałeczkami Entero- niekiedy w sposób nieracjonalny. Problem
the dynamics of the molecular epidemiology. Eur. J. Clin.
bacteriaceae maksymalną skuteczność ce- ten staje się tym grozniejszy, że perspekty- Microbiol. Infect. Dis. 2007, 26, 563-570.
14. Lewis J.S. 2nd, Herrera M., Wickes B., Patterson J.E., Jor-
falosporyn uzyskuje się, gdy stężenie leku wy szybkiego wprowadzenia do lecznictwa
gensen J.H.: First report of the emergence of CTX-M-type
powyżej MIC utrzymywane jest przez 60 nowych, bardziej skutecznych preparatów są
extended-spectrum beta-lactamases (ESBLs) as the pre-
dominant ESBL isolated in a U.S. health care system. An-
70% czasu pomiędzy dawkami (49). Procent odległe. Zagadnienie lekooporności, zwłasz-
timicrob. Agents Chemother. 2007, 51, 4015-4021.
T dla penicylin jest niższy niż dla cefa- cza w odniesieniu do bakterii wytwarzają-
15. Paterson D.L., Bonomo R.A.: Extended-spectrum beta-
>MIC
losporyn i wynosi 25 35 (50). cych beta-laktamazy o rozszerzonym spek- lactamases: a clinical update. Clin. Microbiol. Rev. 2005,
18, 657-686.
Bakteriami charakteryzującymi się wy- trum substratowym, powinno być uwzględ-
16. Bonnet R.: Growing group of extended-spectrum beta-
soką opornością na beta-laktamy są pałecz- niane przy ustalaniu antybiotykoterapii,
lactamases: the CTX-M enzymes. Antimicrob. Agents
Chemother. 2004, 48, 1-14.
ki Acinetobacter. Z badań przeprowadzo- która powinna zawsze być oparta na wska-
17. Naas T., Poirel L., Nordmann P.: Minor extended-spec-
nych na szczepach wytwarzających ESBL zaniach antybiogramu, tak aby nie prowa-
trum beta-lactamases. Clin. Microbiol. Infect. 2008, 14
suppl. 1, 42-52.
wynika, że najwyższą aktywność wobec dziła do rozprzestrzeniania się oporności
18. Yan J.J., Tsai S.H., Chuang C.L., Wu J.J.: OXA-type beta-
nich wykazują imipenem oraz ampicylina w populacji szczepów, zwłaszcza klinicz-
lactamases among extended-spectrum cephalosporin-re-
z sulbaktamem (51). Obserwowana jest nych. Biorąc pod uwagę skomplikowane me- sistant Pseudomonas aeruginosa isolates in a university
hospital in southern Taiwan. J. Microbiol. Immunol. In-
także dobra skuteczność karbapenemów chanizmy oporności występujace u bakterii
fect. 2006, 39, 130-134.
wobec ESBL-dodatnich szczepów E. coli należy bardzo ostrożnie dokonywać wyboru
19. Biendo M., Canarelli B., Thomas D., Rousseau F., Hamdad
oraz Klebsiella spp. stosowanych leków, pamietając, że na kon- F., Adjide C., Laurans G., Eb F.: Successive emergence of
extended-spectrum beta-lactamase-producing and carba-
Zjawisko narastania oporności wśród takt z antybiotykami, szczególnie nowych
penemase-producing Enterobacter aerogenes isolates in
bakterii chorobotwórczych zmusza badaczy generacji, drobnoustroje niezwykle szybko
a university hospital. J. Clin. Microbiol. 2008, 46, 1037-1044.
20. Empel J., Filczak K., Mrówka A., Hryniewicz W., Liver-
do coraz intensywniejszych poszukiwań no- odpowiadają wytworzeniem nowych beta-
more D.M., Gniadkowski M.: Outbreak of Pseudomonas
wych skuteczniejszych antybiotyków. Nie- laktamaz o coraz szerszym spektrum dzia-
aeruginosa infections with PER-1 extended-spectrum be-
ta-lactamase in Warsaw, Poland: further evidence for an
stety, dotychczas można uznać ten wyścig łania. Fakt obecności genów warunkujących
international clonal complex. J. Clin. Microbiol. 2007, 45,
za przegrany. W odpowiedzi na wprowa- lekooporność różnego typu u bakterii wy-
2829-2834.
dzone do praktyki klinicznej w latach 80. stępujących u zwierząt oraz w produktach
21. Bush K.: Extended-spectrum beta-lactamases in North Ameri-
ca, 1987-2006. Clin Microbiol Infect. 2008, 14 suppl. 1, 134-143.
ubiegłego wieku cefalosporyny III generacji pochodzenia zwierzęcego wskazuje na istot-
22. Cantón R., Novais A., Valverde A., Machado E., Peixe L., Ba-
w ciągu kilku lat pojawiły się szczepy opor- ne zagrożenie związane z możliwością szyb-
quero F., Coque T.M.: Prevalence and spread of extended-
spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae in
ne. Cefalosporyny wyższych generacji, tj. ce- kiego rozprzestrzeniania się wieloopornych
Europe. Clin. Microbiol. Infect. 2008, 14 suppl. 1, 144-153.
fepim, również mogą nie być wystarczają- szczepów w środowisku człowieka.
23. Hawkey P.M.: Prevalence and clonality of extended-spec-
co skuteczne wobec niektórych szczepów trum beta-lactamases in Asia. Clin. Microbiol. Infect. 2008,
14 suppl. 1, 159-165.
pałeczek rodziny Enterobacteriaceae wy- Piśmiennictwo
24. Walsh T.R.: The emergence and implications of metallo-
twarzających ESBL (52). Dlatego strategia
beta-lactamases in Gram-negative bacteria. Clin. Micro-
biol. Infect. 2005, 11 suppl. 6, 2-9.
walki ze wzrastającą lekoopornością pałe- 1. Jacoby G.A.: AmpC {beta}-Lactamases. Clin. Microbiol.
25. Fiett J., Baraniak A., Mrówka A., Fleischer M., Drulis-
Rev. 2009, 22, 161-82.
czek Gram-ujemnych nie powinna opierać
Kawa Z., Naumiuk A., Samet A., Hryniewicz W., Gniad-
2. Williams J.D.: Classification of cephalosporines. Drugs.
się jedynie na stosowaniu coraz nowszych kowski M.: Molecular epidemiology of acquired-metallo-
1987, 34 suppl.2, 15-22.
-lactamase-producing bacteria in Poland. Antimicrob.
antybiotyków, ale na sięganiu do leków
3. Helfand M.S., Bonomo R.A.: Beta-lactamases: a survey of pro-
Agents Chemother. 2006, 50, 880-886.
tein diversity. Curr. Drug. Targets Infect. Disord. 2003, 3, 9-23.
starszych, rzadziej używanych, mimo czę-
26. Queenan A.M., Bush K.: Carbapenemases: the versatile
4. Ambler R.P., Coulson A.F., FrŁre J.M., Ghuysen J.M., Jo-
beta-lactamases. Clin. Microbiol. Rev. 2007, 20, 440-458.
sto większej ich toksyczności. Przykładem
ris B., Forsman M., Levesque R.C., Tiraby G., Waley S.G.:
27. Bratu S., Tolaney P., Karumudi U., Quale J., Mooty M., Ni-
mogą być kolistyna i rifampicyna, które są
A standard numbering scheme for the class A beta-lacta-
chani S., Landman D.: Carbapenemase-producing Kleb-
mases. Biochem. J. 1991, 276, 269-270.
antybiotykami ostatniej szansy w leczeniu siella pneumoniae in Brooklyn, NY: molecular epidemio-
5. Bush K., Jacoby G. A., Medeiros A.A.: A functional classi-
logy and in vitro activity of polymyxin B and other agents.
u ludzi ciężkich zakażeń wywołanych szcze-
fication scheme for -lactamases and its correlation with
J. Antimicrob. Chemother. 2005, 56, 128-132.
pami opornymi na wszystkie beta-laktamy, molecular structure. Antimicrob. Agents Chemother. 1995,
28. Yigit H., Queenan A.M., Anderson G.J., Domenech-Sanchez
39, 1211-1233.
A., Biddle J.W., Steward C.D., Alberti S., Bush K., Tenover
łącznie z karbapenemami (53, 54).
6. Livemore D.M.: Clinical significance of beta-lactama- F.C.: Novel carbapenem-hydrolyzing beta-lactamase, KPC-
Na podstawie ostatnich badań wydaje
se induction and stable derepression in Gram-negative 1, from a carbapenem-resistant strain of Klebsiella pneumo-
się, że w walce ze szczepami wieloopornymi rods. Eur. J. Clin. Microbiol. 1987, 6, 439-445. niae. Antimicrob. Agents Chemother. 2001, 45, 1151-1161.
Życie Weterynaryjne " 2009 " 84(3)
204
Prace poglądowe
29. Cai J.C., Zhou H.W., Zhang R., Chen G.X.: Emergence of 40. Carattoli A., Lovari S., Franco A., Cordaro G., Di Matteo P., pharmacokinetic/pharmacodynamic indices correlating
Serratia marcescens, Klebsiella pneumoniae, and Esche- Battisti A.: Extended-spectrum beta-lactamases in Escheri- with therapeutic efficacy of ceftazidime in experimental
richia coli Isolates possessing the plasmid-mediated car- chia coli isolated from dogs and cats in Rome, Italy, from 2001
Klebsiella pneumoniae lung infection. Antimicrob. Agents
bapenem-hydrolyzing beta-lactamase KPC-2 in intensive to 2003. Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49, 833-835.
Chemother. 2006, 50, 2919-2925.
care units of a Chinese hospital. Antimicrob. Agents Che- 41. Moreno A., Bello H., Guggiana D., Domnguez M., Gon-
50. Craig W.A.: Basic pharmacodynamics of antibacterials with
mother. 2008, 52, 2014-2018. zlez G.: Extended-spectrum beta-lactamases belonging
clinical applications to the use of -lactams, glycopeptides,
30. Yang K., Guglielmo B.J.: Diagnosis and treatment of exten- to CTX-M group produced by Escherichia coli strains iso-
and linezolid. Infect. Dis. Clin. North Am. 2003, 17, 479-501.
ded-spectrum and AmpC beta-lactamase-producing or- lated from companion animals treated with enrofloxacin.
51. Higgins P.G., Wisplinghoff H., Stefanik D., Seifert H.: In
ganisms. Ann. Pharmacother. 2007, 41, 1427-1435. Vet. Microbiol. 2008, 129, 203-208.
vitro activities of the beta-lactamase inhibitors clavulanic
31. Luzzaro F, Brigante G, D Andrea MM, Pini B, Giani T, 42. Rzewuska M., Turkowska M., Kizerwetter-Świda M., Bi-
acid, sulbactam, and tazobactam alone or in combination
Mantengoli E, Rossolini GM, Toniolo A.: Spread of mul- nek M.: Występowanie -laktamaz o rozszerzonym spek-
with beta-lactams against epidemiologically characteri-
tidrug-resistant Proteus mirabilis isolates producing an trum substratowym (ESBL) u szczepów Escherichia coli
zed multidrug-resistant Acinetobacter baumannii stra-
AmpC-type beta-lactamase: epidemiology and clini- wyizolowanych od psów i kotów. Materiały konferencyj-
ins. Antimicrob. Agents Chemother. 2004, 48, 1586-1592.
cal management. Int J Antimicrob Agents. 2008, doi.or- ne XXVI Zjazdu PTM, Szczecin 2008, 76.
g/10.1016/j.ijantimicag.2008.09.007.
43. Costa D., Poeta P., Senz Y., Vinu L., Rojo-Bezares B., Jo- 52. Helfand M.S., Bonomo R.A.: Current challenges in antimi-
crobial chemotherapy: the impact of extended-spectrum
32. Arpin C., Dubois V., Coulange L., Andr C., Fischer I., No- uini A., Zarazaga M., Rodrigues J., Torres C.: Detection
ury P., Grobost F., Brochet J.P., Jullin J., Dutilh B., Larri- of Escherichia coli harbouring extended-spectrum beta- beta-lactamases and metallo-beta-lactamases on the tre-
bet G., Lagrange I., Quentin C.: Extended-spectrum be- lactamases of the CTX-M, TEM and SHV classes in fa- atment of resistant Gram-negative pathogens. Curr. Opin.
ta-lactamase-producing Enterobacteriaceae in commu- ecal samples of wild animals in Portugal. J. Antimicrob.
Pharmacol. 2005, 5, 452-458.
nity and private health care centers. Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 58, 1311-1312.
53. Bassetti M., Repetto E., Righi E., Boni S., Diverio M., Molina-
Chemother. 2003, 47, 3506-3514.
44. Poeta P., Radhouani H., Igrejas G., Gonalves A., Carvalho C.,
ri M.P., Mussap M., Artioli S., Ansaldi F., Durando P., Orengo
33. Weill F.X., Demartin M., Fabre L., Grimont P.A.: Exten- Rodrigues J., Vinu L., Somalo S., Torres C.: Seagulls of the Ber-
G., Bobbio Pallavicini F., Viscoli C.: Colistin and rifampicin in
ded-spectrum-beta-lactamase (TEM-52)-producing stra- lengas natural reserve of Portugal as carriers of fecal Escheri-
the treatment of multidrug-resistant Acinetobacter bauman-
ins of Salmonella enterica of various serotypes isolated in chia coli harboring CTX-M and TEM extended-spectrum be-
nii infections. J. Antimicrob. Chemother. 2008, 61, 417-420.
France. J. Clin. Microbiol. 2004, 42, 3359-3362. ta-lactamases. Appl. Environ. Microbiol. 2008, 74, 7439-7441.
54. Song J.Y., Lee J., Heo J.Y., Noh J.Y., Kim W.J., Cheong H.J.,
34. Pitout J.D., Nordmann P., Laupland K.B., Poirel L.: Emer- 45. Hasman H., Mevius D., Veldman K., Olesen I., Aarestrup
Hwang I.S.: Colistin and rifampicin combination in the
gence of Enterobacteriaceae producing extended-spec- F.M.: Beta-Lactamases among extended-spectrum beta-
treatment of ventilator-associated pneumonia caused
trum beta-lactamases (ESBLs) in the community. J. An- lactamase (ESBL)-resistant Salmonella from poultry, po-
by carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii. Int.
timicrob. Chemother. 2005, 56, 52-59. ultry products and human patients in The Netherlands.
J. Antimicrob. Agents. 2008, 32, 281-284.
35. Li X.Z., Mehrotra M., Ghimire S., Adewoye L.: Beta-Lac- J. Antimicrob. Chemother. 2005, 56, 115-121.
55. Rahal J.J.: Novel antibiotic combinations against infections
tam resistance and beta-lactamases in bacteria of animal 46. Bertrand S., Weill F.X., Cloeckaert A., Vrints M., Ma-
with almost completely resistant Pseudomonas aerugino-
origin. Vet. Microbiol. 2007, 121, 197-214. iriaux E., Praud K., Dierick K., Wildemauve C., Godard
sa and Acinetobacter species. Clin. Infect. Dis. 2006, 43
36. Vo A.T., van Duijkeren E., Fluit A.C., Gaastra W.: Cha- C., Butaye P., Imberechts H., Grimont P.A., Collard J.M.:
racteristics of extended-spectrum cephalosporin-resi- Clonal emergence of extended-spectrum beta-lactamase suppl. 2, S95-99.
stant Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae isola- (CTX-M-2)-producing Salmonella enterica serovar Vir- 56. Drago L., De Vecchi E., Nicola L., Colombo A., Guerra
tes from horses. Vet. Microbiol. 2007, 124, 248-255. chow isolates with reduced susceptibilities to ciprofloxa-
A., Gismondo M.R.: Activity of levofloxacin and ciproflo-
37. Shiraki Y., Shibata N., Doi Y., Arakawa Y.: Escherichia cin among poultry and humans in Belgium and France
xacin in combination with cefepime, ceftazidime, imipe-
coli producing CTX-M-2 beta-lactamase in cattle, Japan. (2000 to 2003). J. Clin. Microbiol. 2006, 44, 2897-2903.
nem, piperacillin-tazobactam and amikacin against dif-
Emerg. Infect. Dis. 2004, 10, 69-75.
47. Jouini A., Vinu L., Slama K.B., Senz Y., Klibi N., Hammami
ferent Pseudomonas aeruginosa phenotypes and Acine-
38. Frye J.G., Fedorka-Cray P.J., Jackson C.R., Rose M.: Analysis of S., Boudabous A., Torres C.: Characterization of CTX-M and
tobacter spp. Chemother. 2004, 50, 202-210.
Salmonella enterica with reduced susceptibility to the third- SHV extended-spectrum beta-lactamases and associated
generation cephalosporin ceftriaxone isolated from U.S. cat- resistance genes in Escherichia coli strains of food samples
tle during 2000-2004. Microb. Drug Resist. 2008, 4, 251-258. in Tunisia. J. Antimicrob. Chemother. 2007, 60, 1137-1141.
39. Cavaco L.M., Abatih E., Aarestrup F.M., Guardabassi L.: 48. Hammad A.M., Ahmed A.M., Ishida Y., Shimamoto T.: First
Selection and persistence of CTX-M-producing Escheri- characterization and emergence of SHV-60 in raw milk of Dr Magdalena Rzewuska, Katedra Nauk Przedklinicznych,
chia coli in the intestinal flora of pigs treated with amoxi- a healthy cow in Japan. J. Vet. Med. Sci. 2008, 70, 1269-1272.
Wydział Medycyny Weterynaryjnej SGGW, ul. Ciszewskie-
cillin, ceftiofur, or cefquinome. Antimicrob. Agents Che- 49. Bakker-Woudenberg I.A.J.M., ten Kate M.T., Goessens
mother. 2008, 52, 3612-3616. W.H.F., Mouton J.W.: Effect of treatment duration on go 8, 02-786 Warszawa
Wyszukiwarka
Podobne podstrony:
Amerykanie zwalniają irackich więźniów (03 02 2009)Wyroki w procesie o przemyt silników do Iraku utrzymane (03 02 2009)2009 03 Our 100Th Issue2009 03 BP KGP Niebieska karta sprawozdanie za 2008rid&6572009 03 Parental Guidance Filtering Home Internet Access with SquidWybory w Iraku wykluczeni politycy jednak wystartują (03 02 2010)WSM 03 02 pl(1)2009 03 Człowiek w środku czyli „trzymaj pakiety przy sobie” [Bezpieczenstwo]Zamach na Hitlera KLCW 2009 03 07więcej podobnych podstron