DSC00491

112 Część II.A. Niedobory immunologiczne

Niedobory składników układu dopełniacza

Układ dopełniacza - to ważny i wielokierunkowy system obrony przeciwko zakażeniu. Po aktywacji wpływa na klirens obcych mikroorganizmów zarówno przez opsoniza-cję. ułatwiającą fagocytozę, jak i bezpośrednio przez liżą. Składniki dopełniacza pobudzają miejscową odpowiedź zapalną oraz mogą indukować i modulować odpowiedź swoistą.

Wrodzone defekty opisano dla niemal wszystkich składników układu dopełniacza. Większość (niedobór properdyny jest sprzężony z chromosomem X) dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny; występują więc rzadko, najczęstszy niedobór C2 z częstością 1:10 000. Częściej występującym, ze względu na autosomalny dominujący sposób dziedziczenia, jest obrzęk naczynioruchowy związany z niedoborem inhibitora Cl esterazy (Clinh) [3].

Obecność niedoboru układu dopełniacza sugerują niskie wartości lub brak całkowitej aktywności hemolitycznej lub niskie stężenia poszczególnych jego składników: w całkowitych niedoborach zwykle poniżej 1%. Całkowite niedobory składników klasycznej drogi dopełniacza kojarzy się ze zwiększoną skłonnością do chorób autoimmunizacyjnych; niedobory składnika C3 lub czynników H i I powiązane są ze skłonnością do zakażeń bakteriami otoczkowymi. Zaobserwowano również, że niedobory pozostałych elementów drogi alternatywnej w tym czynnika B, czynnika D czy properdyny oraz składników kompleksu atakującego błonę prowadzą do zwiększonej wrażliwości na zakażenia Nelsseria sp [3]. W ostatnim czasie zwraca się uwagę na niedobory czynników kontrolujących aktywację, np. DAF czy HRF (CD59), co prowadzi do niekontrolowanej aktywacji dopełniacza.

Niedobory klasycznej drogi aktywacji

Klasyczna droga aktywacji układu dopełniacza jest przede wszystkim uruchamiana przez kompleksy immunologiczne. Niedobory składników tej drogi aktywacji, szczególnie C4A, mogą prowadzić po związaniu się IgG lub IgM z antygenem komórki docelowej do upośledzenia procesu usuwania szkodliwych kompleksów antygen-przeciwciało. Może to tłumaczyć opisywane zależności pomiędzy niskimi wartościami stężeń C4 lub C4A w surowicy a występowaniem układowego tocznia rumieniowatego (SLE) [30]. Skojarzenie takie według niektórych autorów można wykazać aż w 80% przypadków niedoborów C4 lub C3. Podobnie, u niemal połowy pacjentów z niedoborem Clq lub C2 rozwijają się choroby autoimmunizacyjne, m.in. postać ogniskowa tocznia rumieniowatego, kłębusz-kowe zapalenie nerek, zapalenie skómo-mięś-niowe, twardzina. Pacjenci z niedoborem C2 wykazujący objawy kliniczne często mają także niskie stężenia czynnika B [3]. Chociaż jedynie 0,4-2% chorych na toczeń trzewny układowy wykazuje kompletny brak C2, to warto wspomnieć, że istnieją pewne różnice w obrazie klinicznym oraz poziomach autoprzeciwciał w przebiegu tej choroby pomiędzy chorymi z prawidłowymi i obniżonymi wartościami C2.

Patogeneza

Przy rozważaniu patomechanizmu skojarzenia niedoboru składników drogi klasycznej aktywacji i występowania chorób autoimmunizacyjnych przyjmuje się fakt, że geny dla C2, C4 i czynnika B położone są w rejonie MHC II klasy, co nie wyklucza ich skojarzenia z innymi genami w obrębie MHĆ. Niedobory klasycznej drogi aktywacji, zwłaszcza C2, mogą być kojarzone ze zwiększoną podatnością na zakażenie spowodowane bakteriami otoczkowymi. które przebiegają często z tendencją do uogólniania procesu chorobowego. Za

perdyny czy czynnika D uniemożliwiające rozwinięcie drogi alternatywnej. U tych chorych obserwuje się zwiększoną podatność na zakażenia Neisserla meningitidis.

Niedobory składników kompleksu atakującego błonę

Kompleks atakujący błonę (C5-C9) jest jednym z mechanizmów prowadzących do zabicia drobnoustrojów i komórek własnych z udziałem dopełniacza. Osoby wykazujące niedobory w zakresie końcowych składników układu dopełniacza są podatne na infekcje Neisseriaspp., ale zwykle nie wykazują większych zaburzeń funkcjonowania układu odpornościowego [1,35]. Uogólnione infekcje wywołane przez gonokoki najczęściej występują w ponad 70% przypadków niedoboru C7; u części z nich współistniały trudne do wytłumaczenia objawy charakterystyczne dla chorób autoimmunizacyjnych. Selektywny niedobór C9 opisywano jedynie w Japonii.

Chociaż dosyć powszechny u niektórych szczepów myszy niedobór C5 jest skojarzony z dziesięciokrotnie wyższą wrażliwością na zakażenia pneumokokami w porównaniu do myszy nie wykazujących tego zaburzenia u ludzi nie obserwuje się tego zjawiska. Surowica pacjentów z niedoborem C5 wykazuje kompletny brak aktywności chemotaktycznej.

Mutacje genów u osób z niedoborami C3, C5-C9 są niecharakterystyczne.

Obrzęk naczynioruchowy Ouinckiego (Hereditary angioedema, HAE)

Zespół ujawnia się po 2 roku życia. W obrazie klinicznym charakterystyczne są epizody obrzęków, ograniczonych, najczęściej obejmujących tkankę podskórną, zazwyczaj niebole-snych i nie swędzących, znikających samoistnie po 2-4 dniach. U ponad połowy chorych pojawiają się, spowodowane obrzękiem

główną przyczyną uważa się zaburzenia opso-riizaćji.

Dokładnie scharakteryzowano defekt genetyczny w większości opisanych przypadków niedoborów składników dopełniacza [3], Zaburzenia na poziomie molekularnym są różne. W niedoborze C l q opisuje się mutacje nonsensowne aminokwasów w pozycji 186 ClqA; u niektórych chorych brak jest ozna-czalnych stężeń Clq, u innych stwierdza się nieczynne funkcjonalnie białko, które nie posiada zdolności wiązania się z łańcuchem ciężkim immunoglobuliny ani nie aktywuje Clr. Najczęstszym defektem w niedoborze C2 jest delecja 28-bp w końcu eksonu 6, która powoduje przedwczesne zakończenie procesu transkrypcji. Z kolei insercja 2-bp w eksonie 29 jest uznawana za najczęstsza przyczynę braku ekpresji genu C4A, często kojarzy się ją zHLA-B60-DR6 [3,30],

Niedobory C3 i składników drogi alternatywnej

Mającą znaczenie dla szybkiej odpowiedzi przeciw mikroorganizmom drogę alternatywną najczęściej inicjują polisacharydy ścian bakteryjnych Powstające w procesie aktywacji C3b, iC3b są opsoninami ułatwiającymi fagocytozę. Dlatego też niedobór C3 najczęściej jest związany ze wzrostem podatności na infekcje spowodowane bakteriami otoczkowymi (m.in. Hemophilus influenzae, Strep-tococcus pneumoniae, Streptococcus pyoge-nes). U 25% chorych z niskimi stężeniami C3 współistnieją choroby o podłożu autoimmu-nizacyjnym m.in. kłębuszkowe zapalenie nerek lub zespoły przypominające SLE [3,34],

Opisano pacjentów z niedoborem czynnika I lub H. Brak tych czynników znosi mechanizm zapobiegający spontanicznej aktywacji drogi alternatywnej, co prowadzi do zwiększenia metabolizmu C3 i jego wtórnego niedoboru. Objawy kliniczne są podobne jak w niedoborze C3. Opisuje się niedobory pro