larsen0013

2. Podstawy farmakokinetyczne 13

stężenie

Ryc. 2.1 Pojęcie objętości dystrybucji (Vd). Przedstawiono przebieg stężenia w funkcji czasu po dożylnym wstrzyknięciu leku, którego klirens jest staty. Przy matej objętości dystrybucji początkowe maksymalne stężenie jest większe niż przy dużej objętości dystrybucji. Duża objętość dystrybucji prowadzi do wzrostu okresu póttrwania i wolniejszego spadku stężenia w osoczu (C_pi = początkowe stężenie w osoczu; Egan, 1995, zmodyfikowano).

stych” objętości dystrybucji, lecz również od wiązania w osoczu i w tkankach. Z tego powodu wyliczona objętość dystrybucji nazywana jest także „pozorną” (apparent) objętością dystrybucji.

2.2.1 Początkowa objętość dystrybucji

Początkową objętością dystrybucji nazywa się objętość, w której cała substancja rozmieszcza się i ulega rozcieńczeniu bezpośrednio po wstrzyknięciu, a więc osocze. W czasie początkowej fazy rozmieszczania leku nie ma jeszcze jego dyfuzji do obwodowych kompartmentów. Stężenie jest duże i iloraz z wstrzykniętej ilości i stężenia w osoczu, a więc objętość dystrybucji jest mała. W dalszym przebiegu lek przenika z osocza do tkanek. Po zakończeniu fazy dystrybucji ustala się stały stosunek pomiędzy ogólną ilością leku a stężeniem w osoczu. W osoczu znajduje się tylko część ogólnej ilości leku, a objętość dystrybucji jest większa niż w fazie początkowej.

Objętość dystrybucji w stanie równowagi. Jeżeli substancja podawana jest we wlewie, stężenie w osoczu rośnie tak długo, aż ustali się stan równowagi. Stosunek ogólnej ilości leku do stężenia w osoczu w stanie równowagi nazywa się objętością dystrybucji w stanie równowagi (Vdss - vo-lume of distribution in steady State).

2.3 Redystrybucja

Lipofilne leki przenikają szybko do dobrze ukrwio-nych narządów, jak serce i mózg, i równie szybko je opuszczają; proces ten nazywany jest redystrybucją. Tiopental jest typowym lekiem, którego działanie ośrodkowe ustaje w wyniku redystrybucji. Wskutek jego rozpuszczalności w lipidach i silnego ukrwienia mózgu stężenie tiopentalu w mózgu osiąga maksimum w ciągu jednej minuty po wstrzyknięciu dożylnym. W miarę przechodzenia tiopentalu do innych - słabiej ukrwionych tkanek - zmniejsza się jego stężenie w osoczu i zgodnie z pojawiającym się gradientem stężeń lek wraca z mózgu do osocza i z prądem krwi przechodzi do innych tkanek, odpowiednio do gradientu między osoczem a tymi tkankami. Z powodu jego lipofilności największa część tiopentalu znajduje się w tkance tłuszczowej.

Szybkie wybudzenie po jednorazowym wstrzyknięciu większej dawki tiopentalu polega przede wszystkim na tej redystrybucji leku z mózgu do tkanek obwodowych. W razie ponawianych wstrzyknięć wybudzenie opóźnia się jednak, ponieważ stężenie tiopentalu w tkankach obwodowych rośnie i tym samym ustąpienie działania zależy już w dużym stopniu od eliminacji.

Zjawisko redystrybucji decyduje także o czasie działania innych lipofilnych leków, np. fentanylu i propofolu.

3 Eliminacja

Eliminacja to wszystkie procesy, które prowadzą do usunięcia leku z organizmu. Należą do nich;

- wydalanie niezmienionej substancji przez nerki lub płuca,

- przemiana biochemiczna (enzymatyczna) w wątrobie, w nerkach lub w osoczu,

- samoistny rozpad w osoczu.

Kinetyka reakcji enzymatycznych jest opisywana równaniem Michaelis-Mentena.

3.1 Równanie Michaelis-Mentena

Procesy enzymatyczne prowadzą albo do rozkładu leku, albo do jego przemiany w pochodne lepiej rozpuszczalne w wodzie. Prędkość (V) procesu enzymatycznego zależy od ilości układów enzyma-