skanuj0040 (Kopiowanie)

Oznaczając całkowite stężenie substancji leczniczej w osoczu przez C, a przez Ce i Cr jej stężenia w kompartmentach o objętościach V_E i V_R można ten bilans zapisać równaniem:

VjC = VpCp+V_eCe+V_rCr (5.11)

Uwzględniając fakt, że ilość substancji leczniczej we wszystkich kompartmentach składa się z części związanej i nie związanej z tkankami i płynami ustrojowymi (przy czym tylko ta droga ma swobodę ruchu, tzn. może przechodzić przez błony biologiczne i wywierać właściwe sobie działa-, nie), można otrzymać jeszcze prostsze wyrażenie. Oznaczając bowiem przez f_u łatwo zmierzalny ułamek substancji leczniczej nie związanej z białkami osocza, przez f_ur ułamek substancji leczniczej nie związanej z płynami ustrojowymi tkanek i przyjmując, że Vp równa się w przybliżeniu 3 1,

. Ve — 12 1 a Vr = 27 1, otrzymujemy po łatwych przekształceniach równania 5.11 wyrażenie:

Vd = 7,2+7,8/_w+ (5.12)

Z zależności przedstawionej tym równaniem wynikają następujące prawidłowości:

1. Objętość dystrybucji zmniejsza się ze wzrostem stopnia wiązania substancji leczniczej przez białka osocza, ponieważ w tych warunkach maleje ułamek substancji nie związanej z białkami (/„).

2. Objętość dystrybucji zwiększa się ze wzrostem stopnia wiązania substancji leczniczej przez tkanki, ponieważ w tych warunkach maleje ułamek substancji nie związanej z tkankami (/„/?). Niestety, umiejąc obliczyć wielkość/,, nie potrafimy obliczyć wartości ułamka f„R i dlatego nie potrafimy przewidzieć objętości dystrybucji z badań in vitro.

3. Jeżeli substancja lecznicza nie wnika w ogóle do przestrzeni śród-komórkowej (Vr = 0), to jej objętość dystrybucji jest w przybliżeniu równa 7*2+7,8 fu-

4. Najmniejszą objętość dystrybucji równą w przybliżeniu 7 1 będzie miała substancja lecznicza, która jest silnie związana z białkami (/„ = 0), i która nie wiąże się w ogóle z tkankami (f_UR = 1)..

5. Znając objętość dystrybucji i ułamek nie związanej substancji leczniczej, możemy obliczyć ułamek substancji obecnej w każdej z 3 przestrzeni wodnych organizmu.

6. METABOLIZM LEKÓW

Termin metabolizm leków obejmuje wszystkie przemiany biochemiczne, którym ulegają substancje lecznicze w żywym organizmie pod wpływem układów enzymatycznych zawartych w wątrobie, krwi, przewodzie pokarmowym i innych tkankach. Enzymy, których obecność jest konieczna do zajścia przemiany biochemicznej, są to związki o charakterze białek i skomplikowanej strukturze chemicznej. Tylko nieliczne enzymy zbudowane są wyłącznie z aminokwasów, np. takim enzymem jest amylaza, katalizująca rozpad skrobi. Większość enzymów oprócz części białkowej zawiera także grupy.niebiałkowe, które wiążą się z łańcuchami peptydowymi wiązaniami kowalencyjnymi. Grupy niebiałkowe nazywane są grupami prostetycznymi i często są nimi pochodne witamin. Z reguły grupa prostetyczna ma związek z czynnością katalityczną enzymu. Tam, gdzie udało się to udowodnić grupę prostetyczną nazywamy koenzymem i uważamy, że stanowi ona część centrum katalitycznego enzymu. Funkcja koenzymu polega na przenoszeniu elektronów, atomów lub grup chemicznych ze stosowanego donora na odpowiedni akceptor. Budowa części białkowej (apoenzymu) określa swoistość reakcji, budowa koenzymu jej typ.

Związki chemiczne wykazują rozmaite powinowactwo do enzymów, stąd też obserwuje się w procesach biotransformacji konkurencyjne zachowanie różnych leków w stosunku do receptora tego samego enzymu. Jeżeli w organizmie w tym samym czasie znajduje się kilka substancji leczniczych metabolizowanych przez ten sam enzym, to tylko jedna z nich o największym powinowactwie chemicznym do receptora danego enzymu będzie wiązana przez ten enzym i metabolizowana. Pozostałe substancje nie będą ulegać biotransformacji. Jest to jedna z przyczyn z powodu której, z dwóch leków podanych równocześnie jeden może wzmagać i przedłużać działanie drugiego. Przykładem takiego konkurencyjnego zachowania względem receptora tego samego enzymu może być mechanizm działania disulfiramu, stosowanego w leczeniu odwykowym alkoholików. Związek ten łączy się z dehydrogenazą aldehydową, enzymem katalizującym utlenianie aldehydu octowego do kwasu octowego. Powstały w wyniku biotransformacji alkoholu etylowego aldehyd octowy nie utlenia się do kwasu octowego, gromadzi się w tkankach i daje znane objawy zatrucia.

Narządem, w którym zachodzi większość procesów metabolicznych jęst wątroba, a właściwie jej układ mikrosomalny, w którym zgromadzona jest większość enzymów metabolizujących. Substancje lecznicze, których przemiany metaboliczne katalizują enzymy frakcji mikrosomalnej wątroby, są przeważnie substancjami niepolarnymi, dobrze rozpuszczalnymi w tłuszczach. Produkty ich biotransformacji są bardziej polarne, a więc lepiej

Metabolizm leków 79