Maśliński4972

czynnikiem wzrostu dla pewnych nowotworów. Na przykład podejrzewa się, że U>] może z jednej strony być czynnikiem stymulującym wzrost pewnych złośliwych guzów u ludzi, choć z drugiej strony wykazano jej hamujący wpływ na komórki nowotworowe w skojarzonej terapii. Podkreśla się też rolę synergistycznego działania komórek efektorowych i cytokin; dlatego też najczęściej znajdują one zastosowanie w tzw. terapii wspomagającej. W chwili obecnej największe nadzieje budzi terapia skojarzona z zastosowaniem cytokin: IL-2, a także IL-4, IL-6, IL-12, również IFN i TNF. Dobre rezultaty w odnowie szpiku po radio-chemioterapii onkologicznej uzyskuje się, stosując preparaty stymulujące wzrost leukocytów, np. GM-CSF (zob. tab. 17.2). Nowy dział leczenia nowotworów złośliwych obejmuje tzw. terapię genową (zob. podrozdz. „Patofizjologiczne podstawy terapii genowej i immunoterapii chorób nowotworowych”).

— PROTOONKOGENYIONKOGENY

Wykrycie protoonkogenów w prawidłowych komórkach zwierząt i ludzi (geny komórkowe, ang. cellular oncogens - c-onc) oraz poznanie ich roli w mechanizmach regulowania wzrostu i różnicowania komórek spowodowało prawdziwy przełom nie tylko w badaniach nad etiopatogenezą nowotworów, ale także w ich wykrywaniu, diagnozowaniu, monitorowaniu i współczesnym leczeniu.

Podstawową koncepcję genetyczną procesu transformacji nowotworowej opartą na udziale onkogenów można podsumować następująco: rozwój nowotworu w ustroju jest wynikiem serii kumulujących się zaburzeri w obrębie genomu komórki prowadzących do aktywacji (mutacji) protoonkogenów i ich przekształcania się w on-kogeny. Zasadniczy mechanizm polega na zaburzeniu równowagi między aktywnością dwóch typów genów, tj. onkogenów stymulujących proliferację komórek i genów supresorowych, hamujących ich wzrost (geny supresorowe - zob. dalej), a także genów regulujących apoptozę, czyli programowaną śmierć komórki. Czwartą klasą genów odpowiedzialnych za karcynogenezę są geny regulujące procesy naprawy uszkodzonego DNA. Geny te wpływają na proliferację i przeżycie komórek w sposób pośredni przez modyfikowanie zdolności komórek do naprawy uszkodzeń (mutacji) w wyżej wymienionych trzech klasach genów (protoonkogenów, genów supresorowych i genów regulujących apoptozę).

Jak wspomniano wyżej, wynikiem aktywacji protoonkogenów są takie produkty, jak: czynniki wzrostu, białka receptorowe i niereceptorowe, z aktywnością lub bez aktywności kinazy tyrozynowej, cytoplazmatyczne białka G, białka regulujące trans-krypq'ę genów i inne. Protoonkogeny stanowią więc ważny element transmisji sygnałów z powierzchni komórki od łigandów i czynników wzrostowych przez kinazy białkowe i białka związane z GTP do czynników w jądrze odpowiedzialnych za syntezę DNA

Mechanizmy aktywacji protoonkogenów, zarówno występujące „spontanicznie” w genomie, jak i wtórnie indukowane wirusami czy karcynogenami chemicznymi oraz czynnikami fizycznymi, mogą być różne.

Wyróżnia się następujące najczęstsze formy aktywacji genów:

1. Mutacje punktowe. Mogą prowadzić do zmiany kodowania białek. Pojedyncza mutacja rzadko wystarcza do pełnej transformacji, zwykle potrzebne są dalsze zmiany w genomie. Opisano jednak niektóre geny o dużej ekspresji, np. RAS, których pojedyncza mutacja wystarcza do rozpoczęcia procesu rakowacenia, jak to zachodzi w nowotworach pęcherza moczowego (tab. 17.5).

2. Amplifikacje, czyli zwielokrotnienie liczby kopii genów. W niektórych nowotworach u ludzi, np. nowotworach płuc, okrężnicy czy piersi, zwielokrotnienie liczby kopii genów, odpowiednio genów K-RAS i HER-2lneu może obejmować nawet kilkadziesiąt ich kopii.

Tabela 17.5. Mechanizmy prowadzące do karcynogenezy na podstawie wybranych nowotworów u człowieka

Protoonkogen	Zaburzenie prowadzące do aktywacji protoonkogenu	Nowotwory, w których stwierdzany jest dany onkogen
retiptc	rearanżacja chromosomu	rak brodawkowy tarczycy
PPARy	rearanżacja chromosomu	rak pęcherzykowy tarczycy
BRAF	mutacja punktowa	rak brodawkowy tarczycy
H-RAS	mutacja punktowa	rak pęcherzykowy tarczycy rak pęcherza moczowego
KRAS	mutacja punktowa	rak śluzowy jajnika
RAS	mutacja punktowa	rak gruczołowy trzustki
c-KIT	mutacja z następczym trwałym pobudzeniem receptora (ang. gain-of function mulatioń)	nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego (GIST), nasiemak (semmoma), ostra białaczka szpikowa (AML), czerniak (melanoma)
N-SfYC	amplifikacja kopii genu	Nerwiak zarodkowy (ncuroblastoma)
CCND1 (cyclinDlgene)	amplifikacja kopii genu	rak płaskonabłonkowy przełyku rak pęcherza moczowego
HER2	amplifikacja kopii genu	rak pęcherza moczowego, rak piersi
Inne zmiany	trisomia 7,17, utrata Y	rak brodawkowaty nerki
	skrócenie telomeru	rak gruczołowy prostaty
CREB	zmiana posttranslacyjna -fosforylacja produktu białkowego prowadząca do jego nadekspresji	gruczolaki przysadki z komórek produkujących GH

3. Translokacje polegające na przemieszczeniu genu do miejsc działania innego genu (np. miejsca produkcji białek z grupy immunoglobulin). Występują typowo w nowotworach układu łimfatycznego (białaczki i chłoniaki nieziamicze) oraz w mięsakach tkanek miękkich (zob. podrozdz. „Aberra-cje chromosomów w nowotworach”).

4. Insercje, czyli wbudowanie genu w miejsca chromosomu o silnym oddziaływaniu, np. transkrypcyjnym; ma podobne znaczenie do trans-lokacji.

Do przekształcenia protoonkogenu w onkogen może również dojść - co potwierdzono w badaniach eksperymentalnych - pod wpływem:

- związków nitrowych, np. N-metylo-N-nitrozomocznika (indukuje mutację w grupie genów RAS),

-węglowodorów wielopierścieniowych, np. benzo(o)pirenu. występującego w dymie tytoniowym (powoduje mutacje genu c-K-RAS),

- karbaminianu winylu (indukuje mutacje genu c-H-RAS).

919

Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
39137 skanuj0029 (109) Sylwia KulczykZNACZENIE CZYNNIKÓW KULTUROWYCH DLA ROZWOJU EKOTURYSTYKI NA PRZ
500 RECENZJE I PRZEGLĄDY PIŚMIENNICTWA badań. I tak na przykład okazuje się, że od Internetu częście
ScannedImage 19 86 Religie Bliskiego Wschodu ne (dla posągu boga). Na przykład, odkopana w Ugarit św
Inga Iwasiów Gender dla średniozaawansowanych1 Wiedział na przykład, ie on, Miłłat,jest Pakistańc
2 Paweł Stacewicz mialej dla tejże maszyny. Na przykład aby sprzężony z kamerą komputer cyfrowy mógł
Bogdan Rączkowski - BHP w praktyce Rozdział 4Rejestr czynników szkodliwych dla zdrowia występujących
P1011362 I Wykorzystanie danych antropometrycznych 13 sposoby_ I Jeden wymiar dla wszystkich - umies
Nowatorskie formy pomocy dla osób bezdomnych na przykładzie Miejskiego Schroniska dla Bezdomnych Męż

więcej podobnych podstron