8107620369

Folia Medica Lodziensia, 2011, 38:117-144

Badania in silico w przewidywaniu zdolności przenikania leków przez barierę krew-mózg

In silico prediction of blood-brain barrier penetration of drugs

ELŻBIETA BRZEZIŃSKA

Zakład Chemii Analitycznej Katedry Chemii Medycznej Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Streszczenie

Bariera krew-mózg (ang. Blood-brain barrier - BBB) jest złożonym systemem, który oddziela ośrodkowy układ nerwowy (OUN) od krwioobiegu. Zdolność przenikania bariery krew-mózg (ang. Blood-brain barrier permeability - BBBp) stanowi jedną z najważniejszych właściwości farmakokinetycznych dla leków działających ośrodkowo. Równocześnie, poziom przenikania do mózgu leków działających poza OUN powinien być niski, dla uniknięcia ośrodkowych działań niepożądanych. Ustalenie BBBp substancji leczniczej jest ważnym elementem projektowania leków. Najczęściej używanym wskaźnikiem poziomu przenikania jest współczynnik rozdziału pomiędzy mózg i krew (log BB). Modele matematyczne ilościowej zależności pomiędzy strukturą i aktywnością (ang. quantitative structure-activity relationship - QSAR) dają możliwość przewidywania parametru log BB na podstawie badania struktury związku chemicznego. Doświadczalne ustalanie wartości log BB jest trudne, czasochłonne i praco-chłonne. Bardzo przydatna jest więc możliwość przewidywania współczynnika rozdziału związku pomiędzy mózg i krew, na podstawie właściwości fizykochemicznych lub ich struktury. Znacząca rola różnych deskryptorów molekularnych w przewidywaniu log BB została udowodniona w wielu doświadczeniach. W niniejszej pracy opisano najważniejsze z parametrów, często używanych do tworzenia modeli QSAR oraz popularne metody modelowania QSAR. Stosowanie modeli in silico, opartych na metodach QSAR, jest bardzo rozpowszechnione. We wstępnej fazie poszukiwania leku użyteczność tych metod jest ograniczona brakiem dostępu do danych z badań in vivo.

Słowa kluczowe: bariera krew-mózg, modelowanie QSAR, deskryptory molekularne.

Abstract

Blood-brain barrier (BBB) is a complex cellular system, which separates the brain and central nervous system (CNS) from the bloodstream. BBB permeability (BBBp) is one of the most important pharmacokinetic properties not only for CNS-active drugs. The brain penetration of CNS-nonactive drugs should be very Iow to minimize the unwanted CNS side effects. Determination of BBBp of therapeutic compounds is an important component in the design of drugs. Usually the blood-brain partition coefficient (log BB) is used to determine BBB permeability of Chemical compounds.