DOPEŁNIACZ - KOMPLEMENT
Jest to grupa białek surowicy biorących udział w procesach zapalnych (tworzenie mediatorów stanu zapalnego), aktywacji fagocytów i litycznym ataku na błony komórkowe
Aktywacja dopełniacza zachodzi poprzez serię kolejnych reakcji między jego składnikami. Reakcję zapoczątkowuje swoiście kompleks antygen-przeciwciało (droga klasyczna). Może być też inicjowana nieswoiście (droga alternatywna). Dzielimy ją na trzy fazy:
rozpoznanie
aktywacja
atak
DROGA KLASYCZNA AKTYWACJI DOPEŁNIACZA
FAZA ROZPOZNANIA. Pierwszy składnik dopełniacza budują trzy oddzielne białka: C1q, C1r, C1s. Najpierw następuje przyłączenie się podjednostki C1q do fragmentów Fc cząsteczki immunoglobuliny (do domeny Ch2) połączonej z antygenem. To połączenie aktywuje w obecności jonu Ca2+ białka C1r i C1s.
FAZA AKTYWACJI. Aktywny kompleks białek C1 jest esterazą, i aktywuje następnie wiele cząsteczek C2 i C4.
Aktywowane składniki C4b i C2a tworzą kompleks, który wiąże się z powierzchnią komórki. Kompleks C4b2a (tzw konwertaza C3) aktywuje biała C3. jedna cząsteczka konwertazy aktywuje wiele C3.
Fragment C3a ma aktywność anafilatoksyny a C3b wiąże się z kompleksem immunologicznym lub z komórką
Kompleks C4b2a3b jest kowertazą C5 - aktywuje biała C5. C5a - anafilatoksyna, C5b - wiąże się z kompleksem immunologicznym lub z komórką
Konwertaza C5b aktywuje C6 i C7 i tworzy z nimi kompleks C5b67, który wiąże się silnie z błoną. Kompleks C5b67 wywiera działanie chemotaktyczne na neutrofile.
FAZA ATAKU. Związany z błoną komórkową kompleks C5b67 przyłącza C8 i C9. kompleks C5b6789 włącza się do błony komórkowej i wytwarza w niej tunel i doprowadza do lizy komórki. Kompleks ten działa również jako detergent - usuwa fosfolipidy z powierzchni komórki co doprowadza do jej dezintegracji.
DROGA ALTERNATYWNA
Zostaje uruchomiona przez:
- niektóre polisacharydy
- lipopolisacharydy
- Składniki ściany komórkowej drobnoustrojów
- agregowane immunoglobuliny
- W trakcie klasycznej drogi aktywacji poprzez C3b
FAZA ROZPOZNANIA. Rozpoczyna się od interakcji C3 z błoną komórkową w obecności jonów Mg - powstaje fragment C3b.
FAZA AKTYWACJI. C3b wiąże czynnik B w obecności czynnika D. C3bBb - konwertaza C3 - tworzy fragmenty C3a i C3b. kompleks C3bBb z przyłączonym dodatkowym C3b jest konwertazą C5 - rozkłada C5 do C5a i C5b. czynnik P stabilizuje konwertazy C3 i C5. dalej aktywacja tak jak w drodze klasycznej.
FAZA ATAKU. Jak w drodze klasycznej
!!! składniki C5-C9 mogą być też aktywowane prze obniżone pH oraz przez enzymy lizosomalne uwalniane przez uszkodzone tkanki.
ROLA BIOLOGICZNA SKŁADNIKÓW DOPEŁNIACZA
- udział w cytotoksycznym uszkodzeniu komórek bakteryjnych. Mimo to większość bakterii gram + jest oporna
- aktywacja i powstanie anafilatoksyn C3a i C5a zapoczątkowuje proces zapalny. Wywołują degranulację komórek tucznych i bazofilów - uwolnienie histaminy, która kurczy mięśnie gładkie i zwiększa przepuszczalność naczyń. C5a przyciąga do miejsca reakcji leukocyty wielojądrowe.
- fragment C3b wiąże się z receptorem C3 kompleksu immunologicznego, opłaszcza bakterię i stymuluje we wczesnym okresie zakażenia nieliczne przeciwciała do wiązania antygenów. Następnie takie kompleksy immunologiczne z przyłączonym C3b są usuwane z krążenia.
- produkt rozkładu C3b - C3e - stymuluje uwolnienie neutrofilów ze szpiku i wywołuje leukocytozę.
- C2b i C4a mają aktywność kininową - kurczą mięśnie gładkie, zwiększają przepuszczalność naczyń.
- C5a stymuluje makrofagi do wytwarzania IL-1
RECEPTORY KOMÓRKOWE DLA FRAGMENTÓW DOPEŁNIACZA
- komórki układu imm (limfocyty, granulocyty, monocyty) mają w błonie receptory wiążące produkty rozpadu składników dopełniacza
- limfocyty B i neutrofile mają CR1 - wiąże C3b, C4b i C5b. mają też Cr2 - wiąże C3d.
- CR1 mają też monocyty i eozynofile
- CR3 - na neutrofilach i makrofagach - wiąże produkt C3bi z rozpadu C3b