TRANSPORT LEKÓW PRZEZ BŁONY

Przenikanie leku przez błony biologiczne warunkuje i w znacznym stopniu określa losy leków w organizmie i ich działanie. Rodzaje transportu:

c) transport przenośnikowy (transport czynny, dyfuzja utatwiona),

d) pinocytoza.

Dyfuzja bierna - przenikanie przez btonę lipidową cząsteczek niezjonizowanych i rozpuszczalnych w tłuszczach (szybkość i stopień dyfuzji proporcjonalny do współczynnika rozdziału tłuszcz/woda); transport „w dół" - wyrównanie stężeń; niezależność od energii, konkurentów - nie występuje zjawisko wysycenia.

Prawo rozdziału pH Brodiego - stężenie zjonizowanej formy leków o charakterze słabych elektrolitów po obu stronach błony zależy od pH pły­nów i pKa leku; słaby kwas gromadzi się po stronie wyższego pH, słaba zasada po stronie niższego pH.

Szczególną odmianą dyfuzji biernej jest transport przez tworzenie par jonowych, który polega na przechodzeniu przez błony związków silnie zdysocjowanych w parach (anion + kation) elektrycznie obojętnych,

Dyfuzja przez pory (absorpcja konwekcyjna) - przenikanie leku przez wypełnione wodą kanaliki (pory) w ścianie błony; szybkość i stopień dy­fuzji zależy od wielkości cząsteczek (w zasadzie cząsteczki o m.cz. < 150):

transport „w dół" - gradient ciśnienia hydrostatycznego; niezależność od energii, pewna zależność od konkurentów, wysycanie („zatykanie" porów nadmiarem cząsteczek penetrujących).

Transport przenośnikowy - transport za pomocą obecnego w błonie specjalnego systemu przenośnikowego (przenośnik - składnik błony bio­logicznej o określonym powinowactwie do przenoszonego leku); odróż­niamy - transport czynny i dyfuzję ułatwioną.

Transport czynny - transport substancji przeciw gradientowi stężeń (transport „w górę"), energozależny (hamowany przez inhibitory enzyma­tyczne), wykazujący swoistość strukturalną, szybkość maksymalną ograni­czoną liczbą cząsteczek przenośnika (wysycenie), hamowany przez kon­kurentów; szczególne znaczenie we wchłanianiu leków z przewodu pokar­mowego, w wydalaniu kanalikowym do moczu i do żółci oraz w przenika­niu przez barierę krew-płyn mózgowo-rdzeniowy i łożysko.

Dyfuzja ułatwiona - transport „w dół", niezależny od dostarczonej energii; wysycany, hamowany przez konkurentów i trucizny przenośniko­we; małe znaczenie w transporcie błonowym leków.

Pinocytoza (cząsteczkowa absorpcja lub persorpcja) - swoista forma transportu, przypominająca fagocytozę drobnoustrojów przez makrofagi;

transport kwasów tłuszczowych, fragmentów białek i kwasów nukleino­wych o średnicy < 750 nm - mała rola w transporcie leków.Dystrybucja leków w organizmie

Wiązanie leków z białkami /'

Większość leków po wchłonięciu do krwi w mniejszym czy większym stopniu wiąże się z białkami krwi, głównie albuminami, w mniejszym ptón^., niu z globulinami. Wiązanie z białkami ma podstawowe znaczenie dla losów leków w organizmie - lek związany z białkiem jest nieaktywny, nie ulega dystrybucji, biotransformacji ani wydalaniu. Stopień (tzn. procent i siła) związania z białkiem jest właściwością charakterystyczną danego leku - w pewnym zakresie zależy od stężenia leku, zmienia się w przypadku hipoalbuminemii lub pod wpływem podania leków o właściwościach „wy-pieraczy".

Teoria kompartmentowa dystrybucji leków

Czynniki determinujące rozmieszczenie leków wewnątrz organizmu:

.ukrwienie tkanek (leki lepiej przenikają do tkanek bogato ukrwionych), powinowactwo leku do określonych tkanek lub struktur (gromadzenie się leków lipofilnych w większym stężeniu w tkance tłuszczowej - chlorochi-ny w wątrobie, jodu w gruczole tarczowym i in.). Istotne znaczenie w dystrybucji leków odgrywa obecność określonych aktywatorów (niektóre peptydy) i inhibitorów (np. inhibitory wykorzystywania energii) transportu.

Odróżniamy cztery podstawowe typy rozmieszczenia leków w orga­nizmie:

1) rozmieszczenie wyłącznie wewnątrznaczyniowe, tzn. w kompartmencie centralnym, tj. we krwi (np. nowobiocyna); kompartment obwodowy tworzą tkanki,

2) rozmieszczenie we krwi i płynie tkankowym (np. streptomycyna),

3) rozmieszczenie w całej objętości wody ustrojowej (np. mocznik),

4) rozmieszczenie głównie w tkance tłuszczowej, lecz również w całej objętości wody całkowitej.

Przenikanie leków do płynu mózgowo-rdzeniowego i do oun

Przenikanie leków do ośrodkowego układu nerwowego następuje po­przez swoiste bariery (bariera krew-mózg i krew-płyn mózgowo-rdzeniowy), głównie na drodze dyfuzji prostej. Wiele leków jednak, np. amino­kwasy, peptydy i również niektóre antybiotyki, jest przenoszona na dro­dze transportu aktywnego.

Zasadnicze znaczenie ma rozpuszczalność leków w tłuszczach i stopień ich jonizacji przy pH 7,4, jak też zmieniająca się w niektórych stanach chorobowych przepuszczalność bariery krew-płyn mózgowo-rdzeniowy (w zapaleniach opon mózgowych znacznie zwiększa się przenikanie leków do mózgu).

Przenikanie leków przez łożysko

Przenikanie to następuje głównie na drodze dyfuzji prostej (pH krwi matki jest zwykle o 0,15-0,5 wyższe niż krwi płodu), lecz odgrywa rolę również transport czynny. Przepuszczalność bariery łożyskowej zwiększa się w żółtaczkach mechanicznych, i wybiórczo w stanach tolerancj (matka morfinistka).

Wydalanie leków

1. Wydalanie kłębkowe leków - zależy od intensywności przesączania kłębkowego, a następnie wchłaniania (zwrotnego) w kanalikach nerko­wych; podstawowe znaczenie ma wchłanianie zwrotne. Z moczu pierwot­nego wchłaniają się zwrotnie tylko związki rozpuszczalne w tłuszczach i niezjonizowane, a zatem związki hydrofilne i zjonizowane nie są wchłania­ne ponownie do krwi i są wydalane z moczem.

Odczyn moczu (pH) ma istotny wpływ na wydalanie kłębkowe tych leków, za­kwaszenie moczu powoduje zwiększenie wydalania zasad (np. metamfetaminy, chininy); zalkalizowanie moczu powoduje zwiększenie wydalania kwasów (np. barbituranów, salicylanów).

Cechy charakterystyczne - duża sprawność, ograniczona wydolność (wysycenie układu przenośnikowego).

2. Wydalanie leków przez wątrobę z żółcią następuje częściowo na drodze dyfuzji biernej, a częściowo przez transport czynny - stężenie w żółci może być niekiedy kilkadziesiąt do kilkaset razy większe niż we krwi.

3. Wydalanie leków ze śliną jest w zasadniczym stopniu zdeterminowane wielkością cząsteczek leku (przy lekach hydrofilnych), ich lipofilnością oraz intensywnością wydzielania samej śliny. W odnie­sieniu do wielu leków istnieje określona korelacja między stężeniem leku we krwi i ślinie. Pozwala to poprzez oznaczenie leku w ślinie ocenić jego stężenie we krwi.

4. Wydalanie leków przez jelita ma w praktyce niewielkie znaczenie dotyczy głównie soli metali ciężkich (żelazo, rtęć).

5. Związki lotne odpowiedniej lipofilnosci, np. środki znieczulające ogól­nie, alkohol, są wydalane przez płuca z wydychanym powietrzem. Niektóre leki, głównie nieorganiczne sole. są również wydalane przez gruczoły błony śluzowej oskrzeli, zmniejszając wtórnie gęstość wydzieliny oskrzeli.

6. Pot ma odczyn silnie kwaśny, z tego powodu z potem wydalają się głównie leki. Praktyczne znaczenie ma m.in. wydalanie wita­miny B - pot ludzi zażywających duże dawki witaminy B działa od­straszająco na komary.

7. Odczyn mleka jest lekko kwaśny (pH 6,6). Z mlekiem wydalają się zwłaszcza leki o charakterze słabych zasad (stężenie zasadowej erytromy cyny w mleku jest 7 razy większe niż we krwi) oraz leki i związki nie ulegające jonizacji (mocznik, etanol). Z mlekiem są wydalane m.in. następujące leki i środki: środki znieczulające ogólnie, niektóre bar­biturany, nikotyna, przeciwpadaczkowe, niektóre leki przeczyszczające, pochodne benzodiazepiny i tiazydu.

Uwaga - leki wydalane z mlekiem mogą być niebezpieczne dla karmio­nego dziecka.

Leki podawane w ciąży działają zarówno na matkę jak i na płód. Organizm matki jest narażony bardziej na toksyczne działanie leków ( gospodarka hormonalna, obciążenie narządów wydalniczych). Płód nie ma w pełni wykształconego układu enzymatycznego i ma znikome możliwości odtruwania, dlatego leki działają na niego teratogennie (szkodliwe działanie w małych dawkach w okresie organogenezy i embriogenezy) lub embriotoksycznie ( szkodliwe działanie w dawkach toksycznych).