Hemostaza
obejmuje procesy związane z utrzymaniem krwi w stanie płynnym oraz hamuje krwawienie w miejscu uszkodzenia ściany naczyniowej
mechanizmy układu hemostazy są bardzo złożone:
- procesy krzepnięcia (zakrzepy/ zahamowanie krwawienia)
- procesy fibrynolizy (rozpuszczenie zakrzepu/ płynność krwi)
fizjologicznie - istnieje równowaga pomiędzy tymi procesami (nie ma objawów krwawienia, ani nadmiernego krzepnięcia)
Czynniki wchodzące w skład układu hemostazy
1. Śródbłonek naczyń krwionośnych (hemostaza naczyniowa)
2. Płytki krwi (hemostaza płytkowa)
3. Białka prozakrzepowe (prokoagulacyjne) osocza (hemostaza osoczowa)
4. Układy kontrolne - układ fibrynolityczny i białka inhibitorowe (hamujące) o charakterze antykoagulantów
Hemostaza naczyniowa
Komórki warstwy śródbłonka mają zdolność wytwarzania, uwalniania i wiązania różnych czynników krzepnięcia i fibrynolizy
Śródbłonek naczyniowy wytwarza:
niektóre składniki błony podstawnej (np. kolagen)
prostacyklinę
antytrombinę III (AT III)
czynnik von Willebranda
trombomodulinę (wiąże i hamuje aktywność trombiny na powierzchni śródbłonka)
inhibitory fibrynolizy (np. a2 makroglobulinę)
aktywator plazminogenu
Włókna kolagenu po uszkodzeniu naczynia - in vivo (powierzchnia obca/ ściana szklanej próbówki/ kaolin - in vitro) wchodzą w kontakt z płytkami krwi, co powoduje adhezje płytek krwi i zapoczątkowuje tworzenie czopu płytkowego/ hemostatycznego
W drobnych naczyniach tętniczych/ żylnych / włośniczkowych warstwa mięśni gładkich kurczy się, co zatrzymuje krwawienie
Płytki krwi
Płytki krwi to bezjądrzaste komórki o kształcie dyskoidalnym i średnicy 2-4 mm
Wytwarzane są w megakariocytach (komórkach płytkotwórczych) w szpiku i płucach
Struktury wewnątrzkomórkowe płytek krwi:
- mitochondria
- ziarnistości (ziarnistości gęste i ziarnistości a)
- wakuole
- ziarna glikogenu
Hemostaza płytkowa
Udział płytek krwi w hemostazie:
Utworzenie w miejscu uszkodzenia ściany naczynia (odsłonięte włókna kolagenu) czopu płytkowego (ośrodek tworzenia fibryny)
Uwolnienie z płytek krwi związków powodujących skurcz naczyń (ograniczenie krwawienia)
Uwolnienie z ziarnistości płytek krwi czynnika płytkowego 3 czynnik płytkowy 3 wchodzi w skład kompleksu aktywującego protrombinę do trombiny
Etapy hemostazy płytkowej
ADHEZJA - polega na przyleganiu płytek do włókien uszkodzonego naczynia
- zmiana kształtu z dyskoidalnego na kulisty
- powstanie pseudopodiów
- uwalnianie związków zawartych w ziarnistościach
AGREGACJA - polega na łączeniu płytek w większe konglomeraty i ich interakcje
- dalsze uwalnianie związków zawartych w ziarnistościach gęstych i ziarnistościach a (między innymi jest to czynnik płytkowy 3)
- czynnik płytkowy 3 powoduje aktywację krzepnięcia osoczowego powstaje CZOP PŁYTKOWY HEMOSTATYCZNY
Hemostaza osoczowa
W procesie hemostazy osoczowej biorą udział czynniki krzepnięcia (kilkanaście). W nomenklaturze międzynarodowej oznaczane są cyframi rzymskimi (kolejność numeracji jest przypadkowa i nie jest powiązana z żadnym poglądem teoretycznym).
1) proteazy serynowe (proenzymy) - czynniki II, VI, IX, X, XI, XII, prekalikreina
2) kofaktory nieenzymatyczne (przyśpieszające reakcję) - czynniki V, VIII, kininogen
3) fibrynogen (czynnik I)
4) Ca2+ (czynnik IV)
Istotą krzepnięcia krwi jest przejście rozpuszczonego w osoczu fibrynogenu w nierozpuszczalną fibrynę (włóknik), zachodzące pod wpływem trombiny
Reakcje prowadzące do powstania trombiny
I. zewnątrzpochodny układ krzepnięcia
II. wewnątrzpochodny układ krzepnięcia
III. wspólny szlak układu krzepnięcia
Aktywacja przebiega KASKADOWO - aktywowane wcześniej czynniki przekształcają kolejne czynniki z nieaktywnej formy proenzymu w postać aktywnego enzymu (oznaczenie literą „a”)
Ad. I) Zewnątrzpochodny układ (tor) krzepnięcia
zainicjowany zostaje przez zetknięcie osocza z tromboplastyną tkankową
(tromboplastyna tkankowa jest lipoproteiną, która w warunkach prawidłowych nie występuje w świetle naczyń - stąd nazwa: układ zewnątrzpochodny; występuje w większości tkanek, głównie w: mózgu, łożysku, płucach, ścianach naczyń krwionośnych)
tromboplastyna tkankowa w obecności jonów Ca2+ tworzy kompleks z czynnikiem VII, który aktywuje czynnik X (powstaje czynnik Xa)
Ad. II) Wewnątrzpochodny układ (tor) krzepnięcia
inicjuje aktywacje czynnika XII (pod wpływem kolagenu/ szkła/ kaolinu/ ect.) - a następnie cz.XI
pod wpływem aktywnego czynnika XI (XIa) dochodzi do aktywacji czynnika IX (IXa)
aktywny czynnik IX (IXa) w kompleksie z czynnikiem VIII, fosfolipidami płytkowymi (czynnik płytkowy 3) i jonami Ca2+ aktywuje czynnik X do Xa
ETAP - połączenia torów zewnątrzpochodnego i wewnątrzpochodnego
Ad. III) Wspólny szlak układu (toru) krzepnięcia
przejście protrombiny w trombinę pod wpływem czynnika Xa
(TROMBINA - jest bardzo silnie działającym enzymem proteolitycznym; powoduje wykrzepianie fibrynogenu i przekształcenie go w fibrynę)
stabilizacja fibryny pod wpływem czynnika XIII
!!! Organizm ludzki dysponuje mechanizmami, które zabezpieczają przed nadmiernym rozprzestrzenianiem się procesów krzepnięcia
Do mechanizmów tych należy:
1) układ siateczkowo-śródbłonkowy
2) naturalne inhibitory krzepnięcia krwi
3) układ fibrynolityczny krwi
Ad. 1) Układ siateczkowo-śródbłonkowy
komórki układu siateczkowo-śródbłonkowego wychwytują z krwi krążącej: uszkodzone płytki krwi/ częściowo spolimeryzowaną fibrynę/ tromboplastynę tkankową/ czynniki krzepnięcia/ ect.
narządami bogatymi w komórki układu siateczkowo-śródbłonkowego są: wątroba i śledziona
Ad. 2) Naturalne inhibitory krzepnięcia krwi
głównym inhibitorem krzepnięcia krwi jest AT III - inhibitor trombiny (II) i czynnika Xa (obecność heparyny lub jej pochodnych znacznie przyśpiesza reakcję inaktywacji)
- glikoproteina syntetyzowana w wątrobie, śródbłonku naczyń i megakariocytach
inne inhibitory to: a2-makroglobulina, a1-antytrypsyna, inhibitor C1 esterazy
białko C (kofaktorem reakcji jest białko S) - inaktywator czynników Va i VIIIa
- glikoproteina syntetyzowana w wątrobie zależna od witaminy K
Ad. 3) Układ fibrynolityczny krwi
jest to proces przeciwstawny do krzepnięcia krwi
warunkuje rozpuszczenie skrzepu wskutek strawienia fibryny przez enzymy proteolityczne - głównym enzymem proteolitycznym jest PLAZMINA:
- prekursorem plazminy jest plazminogen (przekształcenie zachodzi pod wpływem aktywatorów: wewnątrzpochodnych i zewnątrzpochodnych)
- jest to proteaza serynowa, która poza fibryną i fibrynogenem trawi: czynniki krzepnięcia/ składowe dopełniacza/ hormony białkowe/ inne
- produkty rozpadu fibryny i fibrynogenu trawione przez plazmine noszą nazwę FDP
Ważniejsze badania w diagnostyce układu hemostazy (badania podstawowe)
1. Czas krwawienia metodą Ivy
2. Czas protrombinowy
3. Czas kaolinowo-kefalinowy
4. Czas trombinowy
Czas krwawienia metodą Ivy (badania podstawowe) (1)
czas krwawienia metodą standardowego napięcia skóry przedramienia, czyli tzw. szablonowy czas krwawienia
po uszkodzeniu drobnych naczyń krwionośnych (w tym w trakcie badania) następują 2 kolejne etapy hemostazy miejscowej
- odruchowe obkurczenie się naczyń uszkodzonych i sąsiednich
- w miejscu uszkodzenia następuje adhezja - najpierw odwracalna/następnie nieodwracalna - agregacja - masy płytkowe wypełniają całe światło naczynia tworząc czop płytkowy
utworzenie czopu płytkowego jest zakończeniem hemostazy pierwotnej (zatrzymanie krwawienia zaledwie w ciągu kilku minut)
wzmocnienie czopu płytkowego następuje dzięki fibrynie (sieć fibryny zawiera elementy morfotyczne krwi, co wzmacnia czop płytkowy)
dochodzi do retrakcji (obkurczania) skrzepu, co zbliża do siebie brzegi rany (~ 60 minut od momentu uszkodzenia naczynia)
Prawidłowy, szablonowy czas krwawienia (głębokość 1 mm, - długość 5 mm, - napięcie 40 mmHg) zakres mieści się w granicach 2,5 - 9,5 minut
Prawidłowy czas krwawienia, nieprawidłowa liczba płytek krwi i prawidłowe wartości innych testów wskazują na skazę o charakterze płytkowo-włośniczkowym
Przedłużony czas krwawienia i prawidłowa liczba płytek krwi sugerują:
- zaburzenia czynności płytek (trombopatie)
- skazę naczyniową
- chorobę von Willebranda
Czas protrombinowy (badania podstawowe) (1)
jest to czas krzepnięcia po dodaniu do niego (osocze cytrynianowe) tromboplastyny tkankowej i chlorku wapnia
czas protrombinowy służy do oceny zaburzeń toru zewnątrzpochodnego krzepnięcia
przedłużenie tego czasu występuje u chorych z różnego stopnia niedoborami czynników II, V, VII, X, fibrynogen (jednego lub kilku; niedobór jednego czynnika przemawia za tłem wrodzonym patologii)
Sposób wyrażania czasu protrombinowego:
wskaźnik protrombinowy (80 - 120%)
wskaźnik Quicka
INR (0,9 - 1,2)
INR -jest parametrem służącym do monitorowania leczenia doustnymi antykoagulantami
Czas kaolinowo-kefalinowy (badania podstawowe) (1)
jest to czas krzepnięcia po dodaniu do niego (osocze cytrynianowe) roztworu kefaliny (fosfolipid), kaolinu (powierzchnia kontaktowa) i chlorku wapnia
czas kaolinowo-kefalinowy służy do oceny zaburzeń toru wewnątrzpochodnego krzepnięcia
przedłużenie tego czasu występuje u chorych z niedoborami czynników II, V, VIII, IX, XI, XII, fibrynogen (jednego lub kilku; niedobór jednego przemawia za tłem wrodzonym), obecnością antykoagulantu tocznia, podczas stosowania heparyny
najczęstszą (wrodzoną) przyczyną wydłużenia czasu kaolinowo-kefalinowego (przy prawidłowym czasie protrombinowym i trombinowym) jest hemofilia A lub B lub choroba von Willebrada
Czas trombinowy (badania podstawowe) (1)
jest to czas krzepnięcia po dodaniu do niego (osocze cytrynianowe) roztworu trombiny
czas trombinowy służy do oceny zaburzeń ostatniej fazy krzepnięcia (zamiany fibrynogenu w fibrynę oraz stabilizacja skrzepu przez czynnik XIII)
przedłużenie tego czasu występuje u chorych ze znacznym niedoborem fibrynogen/ dysfibrynogenemią/ obecnością czynników o działaniu antytrombinowym (np. heparyny)
wydłużenie czasów: protrombinowego i kaol.-kef., przy prawidłowym czasie trombinowym jest zazwyczaj spowodowane znacznym niedoborem czynników zależnych od witaminy K lub marskością wątroby
jednoczesne wydłużenie czasów krzepnięcia: protrombinowego, kaol.-kef., i trombinowego może być spowodowane:
- dysfibrynogenemią
- obecnością inhibitorów (heparyna/ FDP)
- pierwotną aktywacją fibrynolizy