pierwsza choroba mitochondrialna - zespół Lufta (stan hipermetabolizmu z prawidłową funkcją tarczycy) - do tej pory znany 1 dodatkowy przypadek,

włókna szmatowate - trichrom Gomoriego,

z. Kearnsa - Sayre'a - nigdy nie występuje rodzinnie,

w 1990 r. Holt - wykazał on pojedyncze delecje mtDNA,

mtDNA - 37 genów (13 białek łańcucha oddechowego) - 7 podjednostek kompleksu I, 1 podjednostka kompleksu III, 3 podjednostki kompleksu IV, 2 kompleksu V,

24 geny - tRNA, + 2 rybosomalne RNA,

Podjednostki kompleksu II, koenzym Q10, cytochrom c - kodowane przez DNA jądrowe,

Zespoły mitochondrialne - szczególnie: niski wzrost, ośrodkowa utrata słuchu, cukrzyca,

PEO - progressive exernal ophtalmoplegia (mitochondrialne, miopatyczne, neurogenne),

Sporadyczne z pojedynczymi mutacjami mtDNA: PEO z osłabieniem mięśni kończyn lub bez, z. Kearnsa - Seyre'a,

Z. K-S: musi wystąpić jeden z objawów: blok przewodzenia, z. móżdżkowy, stęż.białka w płynie m-rdz >100 mg%, inne: zaburzenia endokrynologiczne - cukrzyca, niedoczynność przytarczyc,

Pojedyncze mutacje mtDNA, spontaniczne we wczesnym okresie oogenezy lub embriogenezy,

Typowe przypadki z. K-S - zwyrodnienie gąbczaste mózgu, w MRI - leukoencefalopatia, czasem zwapnienia jąder podstawy,

Dziedziczne po matce z pojedynczymi mutacjami mtDNA: najczęstsza mutacja jest taka sama jak w MELAS (A3243G), lub MERFF (A8344G),

Zazwyczaj obecna kwasica mleczanowa,

PEO dziedziczone AD lub AR, z licznymi delecjami mtDNA,

Defekt genów jądrowych, uwrażliwiających mtDNA na rearanżacje lub powodujące niezdolność do eliminacji spontanicznych rearanżacji,

AD - łagodniejsze, przeważają objawy miopatyczne, AR -schorzenia wieloukładowe,

MNGIE - encefalomiopatia nerwowo-żołądkowo-jelitowa mitochondrialna: przewlekła, nieuleczalna biegunka, głośne kruczenie jelit, pseudozaparcia, osłabienie mięśni, neuropatia czuciowa,

Wiele defektów w genie dla hydroksylazy tymidyny - diagnostyka oparta na badaniu aktywności tego enzymu w leukocytach,

MELAS - ogniska encefalomalacji ok. potylicznych, nie odpowiadające lokalizacji dużych naczyń,

Biopsja mięśni - RRF z zachowaną aktywnością COX,

W 80% defekt mtDNA kodującego tRNA, ten defekt może się również wiązać z izolowaną cukrzycą lub cukrzycą z głuchotą,

NARP - neuropatia obwodowa z ataksją i barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki - wczesny okres dorosły,

Biopsja mięśnia nie wykazuje RRF (włókien szmatowatych !!!),

Mutacja punktowa w genie ATP-azy t.6, (T8993G),

Jeśli początek w niemowlęctwie - to raczej zespół Leigha, (MILS)

Inna mutacja w tym genie - MILS (maternally inherited Leigh syndrome), rodzinna obustronna martwica prążkowia,

Zespoły deplecji mtDNA - wypadnięcie większej ilości materiału DNA mitochondriów.

Postać nabyta deplecji - po leczeniu zidowudyną w AIDS.

w 1871 po raz pierwszy opisał 15 pacjentów

pierwszy opis przypadku - 1851 r. Graefe,

dziedziczenie matczyne zauważone w 1970 r. Wallach, a w 1988 opisano pierwszą mutację mtDNA, tłumaczącą dziedziczenie po matce,

na początku choroby - tarcza n.II może wyglądać jak w zapaleniu - zatarcie, obrzęk (obrzmienie włókien nerwowych wokół tarczy, mikroangiopatia), bez cech wzmożonej przepuszczalności naczyń w angiografii fluoresceinowej,

nieprawidłowości naczyń mogą być widoczne u bezobjawowych krewnych chorych,

inne objawy, rzadziej występują: zaburzenia pobudliwości m.sercowego, drżenie pozycyjne, dystonia, tiki ruchowe, parkinsonizm z dystonią lub obwodową neuropatią,

czasami objawy podobne do STWARDNIENIA ROZSIANEGO,

3 zespoły Lebera-plus: 1. neuropatia n.II + dystonia, 2. neuropatia n.II + dystonia spastyczna, 3. wariant Queensland - z drżeniem, zajęciem dróg korowo - rdzeniowych i sznurów tylnych, zab.psychiatrycznymi,

85% chorych ma mutacje HOMOPLAZMATYCZNE (we wszystkich komórkach), HETEROPLAZMATYCZNE (w encefalopatii mitochondrialnej),

Najczęstsza mutacja w zaniku Lebera - podjednostka 4 oksydoreduktazy NADH-ubichinon (kompleks I), genu ND4, zamiana argininy na histydynę, A11778G,

Także postacie sporadyczne!!!

Analiza genetyczna - diagnostyka,

INNE ODMIANY DZIEDZICZNEGO ZANIKU N.WZROKOWEGO

Postać AD (do różnicowania z neuropatią Lebera), przebieg z reguły łagodniejszy, początek podstępny 4-8 r.ż, chr. 3q27-28,

Zanik nerwu II w: 1. lipidozy, 2. ataksje rdzeniowo - móżdżkowe, 3. polineuropatie (w tym CMT), 4. zanik powikłany n.II Behra (AR), 5. ciężki zanik n.II we wczesnym okresie niemowlęcym z cukrzycą, moczówką prostą i zaburzeniami słuchu - (DID-MOAD, z. Wolframa),

Wrodzona ślepota Lebera - AR, schorzenie dotyczące siatkówki, INNE SCHORZENIE NIŻ ZANIK NERWU !!!

Leczenie - można podawać koenzym Q10, tiaminę,

zazwyczaj dziedziczone AR, bez włókien szmatowatych (z wyjątkiem: zaburzeń przekazywania sygnałów między genomami, niedobór dehydrogenazy pirogronianowej związanej z chr.X,

najczęstsze bloki metabolizmu kwasów tłuszczowych: niedobór dehydrogenazy średnich łańcuchów acylo-CoA (zespół Reye`a-podobny), niedobór transferazy karnitynowej (z. DiMauro).

Zaburzenia zużytkowywania substratów: niedobór dehydrogenazy pirogronianowej, (zaburza syntezę szczawiooctanu) - wrodzona hipotonia, upośledzenie psychoruchowe, padaczka, kwasica metaboliczna.

Fenotyp francuski (50%), fenotyp północnoamerykański,

Kwasica ketonowa - gromadzenie acetylo-CoA,

Niedobór dehydrogenazy pirogronianowej - większość przypadków kwasicy mleczanowej,

Kompleks dehydrogenazy (PDH) - 5 enzymów - 9 genów,

Przeważają mężczyźni - najczęstszy defekt podjednostki E1alfa z mutacją na chr. X.

Fenotyp - hipotonia, drgawki, niska masa urodzeniowa, okresowy bezdech, śpiączka, neuropatologicznie - zwyrodnienie torbielowate istoty białej, jąder podstawy, mostu.

Rzadsze wady - niedorozwój spoidła wielkiego, ekotopowe jądra oliwy, wodogłowie, zanik n. wzrokowego, zwyrodnienie gąbczaste.

Zaburzenia cyklu Krebsa - też przyczyna kwasicy mleczanowej,

Niedobór dehydrogenazy dwuhydroksylipolowej, dehydrogenazy alfa-ketoglutaranu, fumarazy,

Schorzenia łańcucha oddechowego - kwasica mleczanowa, * niedobór kompleksu II, * niedobór koenzymu Q10 (encefalopatia+mioglobunuria, włókna szmatowate), * niedobór COX (oksydazy cytochromu c) - ciężka niemowlęca miopatia,

Zespół Leigha - podostra encefalomielopatia martwicza - najczęstsza przyczyna - NIEDOBÓR KOMPLEKSU IV (czasem dehydrogenazy pirogronianowej, biotynidazy, kompleksu I, II lub IV (COX),

w mutacjach kompleksu IV - pierwsze w genie SURF-1,

bez włókien szmatowatych !!!

po raz pierwszy opisana u 7-miesięcznego niemowlęcia w 1951 r. - cechy martwicy pnia mózgu podobne do z. Wernickego,

uszkodzenie okolicy okołowodociągowej śródmózgowia i mostu, przyległej do komory IV części rdzenia.

Zaoszczędzenie ciał suteczkowatych i podwzgórza ODRÓŻNIA w badaniu patologicznym z. Leigha od z. Wernickego ( w tym ostatnim bardziej uszkodzony mózg),

U dorosłych postać sporadyczna, częściej u niemowląt,

Obraz kliniczny: hipotonia, cichy płacz, trudności w karmieniu, oddychaniu, dalej zaburzenia słuchu i wzroku, ataksja, osłabienie kończyn, napady padaczkowe,

U pacjentów o późniejszym początku może wystąpić PEO, dystonia, ataksja.

Podwyższenie mleczanów i pirogronianów w płynie m-rdz.

W MRI - nieprawidłowy sygnał w jądrach podstawy - zajęcie skorupy charakterystyczne dla z. Leigha,

Jeśli z. Leigha związany z niedoborem PDH lub NARP (neuropatia, ataksja, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki) - zgon zazwyczaj przed 1 r.ż,

Zespół Alpersa - 1931 - postępująca polidystrofia,

Upośledzenie transportu do mitochondriów

Acyduria metylomalonowa, hiperoksaluria t.I,