FARMAKOLOGIA wykład 4 (29 X 01) LEKI PRZECIWPADACZKOWE
Na padaczkę choruje 1% populacji (małe dzieci i osoby powyżej 60 roku życia).
Padaczka to zespół chorobowy, którego podstawowym objawem są nawracające napady padaczkowe powstałe wskutek nieprawidłowych nadmiernych wyładowań bioelektrycznych w neuronach.
Klasyfikacja napadów padaczkowych:
Napady częściowe
z objawami prostymi (bez zaburzeń świadomości) ruchowymi, czuciowymi, wegetatywnymi
z objawami złożonymi (z zaburzeniami świadomości)
wtórnie uogólnione
Napady uogólnione (bez początku ogniskowego, obustronnie symetryczne)
nieświadome typowe i nietypowe
miokloniczne
atoniczne
kloniczne, toniczne i toniczno-kloniczne
Jednostronne
Niesklasyfikowane
Patogeneza:
zaburzenia morfologiczne lub czynnościowe
genetycznie uwarunkowane obniżenie progu pobudliwości nerwowej
czynniki prowokujące napad (np. TV, stroboskop)
Czy padaczka jest chorobą uleczalną?
po 15-20 latach choroby: 50% nie bierze leków, nie ma objawów chorobowych
20-30% bierze leki, nie ma napadów
20-30% ma napady pomimo leczenia (tzw. padaczka lekooporna)
(ok. 10-15% lekooporność prawdziwa)
Przyczyny drgawek:
Procesy uszkadzające mózgowie
Choroby układowe
schorzenia metaboliczne i zaburzenia biochemiczne
guzy mózgu
encefalopatie metaboliczne
niedokrwienie
hipomagnezemia
Leki:
aminofilina, baklofen, barbiturany, butyrofenony, cefalosporyny, digoksyna, fenotiazyny, fluoksetyna, inhibitory MAO, kokaina, leki przeciwhistaminowe, leki hipoglikemizujące, lidokaina
Toksyny:
alkohol, ołów, fosfor, glin, CO, związki fosforoorganiczne
hamowanie czynności kanałów sodowych i związane z tym zmniejszenie uwalniania pobudzających aminokwasów
hamowanie napięciozależnych niskoprogowych kanałów wapniowych typu T
agoniści receptorów adenozynowych A1
leki otwierające ATP-zależne kanały potasowe
↑ syntezy GABA
↓ rozpadu GABA: kwas walproinowy, wigabatyna
benzodiazepiny i barbiturany zwiększają powinowactwo GABA do receptora
I generacji (stare): luminal, fenytoina
II generacji: karbamazepina, kwas walproinowy
III generacji: wigabatyna, lamotrygina, gabapentyna
karbamazepina: podwójne widzenie, oczopląs, zawroty głowy, senność, ataksja
etosuksymid: nudności, wymioty, senność, ataksja
fenobarbital senność, oczopląs, ataksja, depresja ośrodka oddechowego, śpiączka
prymidon: senność, zawroty głowy
fenytoina: zawroty głowy, ataksja, oczopląs, senność, polineuropatia, przerost dziąseł
kwas walproinowy: senność, dolegliwości żołądkowe, małopłytkowość, hirsutyzm
iminodiabenzyl, budową przypomina TLPD - imipraminę
wiązanie z białkami 80-90%; lipofilny → silnie przenika do mózgu, kumulacja w tkance tłuszczowej
czynne metabolity (metabolizowany w wątrobie):
10,11-epoksyd karbamazepiny powstaje przy udziale cytochromu P450
pobudzając aktywność P450 nasila swój własny metabolizm = autoindukcja
konieczność znajomości interakcji
wąski współczynnik terapeutyczny (łatwo przekroczyć); konieczna terapia monitorowana
objawy niepożądane:
zależne od dawki: podwójne widzenie, senność, oczopląs, nieostre widzenie, hipokaliemia
związane z nadwrażliwością: wysypki skórne, agranulocytoza, anemia aplastyczna, trombocytopenia
silne wiązanie z białkami
metabolity toksyczne, hamują enzymy mikrosomalne
znajomość interakcji
silne wiązanie z białkami
zmniejsza stężenie witaminy K i kwasu foliowego
kinetyka nieliniowa - minimalna zmiana dawki = nieproporcjonalna zmiana stężenia we krwi
pobudza enzymy mikrosomalne
leki przeciwdrgawkowe są teratogenne (wady występują 3-4x częściej)
najbardziej: kwas walproinowy i fenytoina
najlepsza karbamazepina
duża swoistość działania farmakologicznego
stosowane jako leki dodatkowe do innego leku przeciwpadaczkowego
mała toksyczność narządowa i ze strony OUN
wysoka cena
0-5 minut:
potwierdzić rozpoznanie
podać tlen cewnikiem donosowym
ocenić podstawowe czynności życiowe
uzyskać dostęp do żyły, oznaczyć podstawowe parametry (pobrać krew)
6-9 minut:
100mg tiaminy
50ml 40% glukozy
10-20 minut:
lorazepam 0,1mg/kg m.c i.v. z szybkością 2mg/min max 4mg
jeśli drgawki się utrzymują:
podać diazepam powtórnie po 5 minutach
po zastosowaniu diazepamu podać nasycającą dawkę fenytoiny
jeśli się przedłużają:
dodatkowa dawka fenytoiny do dawki max 30mg/kg
fenobarbital w dawce 20mg/kg i.v. z szybkością 60mg/min
jeśli nie ustępują:
znieczulenie ogólne (pentobarbital, midazolam, propofol)
koniecznie: intubacja, sztuczna wentylacja, leki zwężające naczynia
kwas walproinowy: bolus (szybka infuzja dożylna): w ciągu 3-5 minut w dawce 15mg/kg m.c.; po 30 minutach wlew dożylny w dawce 1mg/kg m.c./godz.
2 neuroprzekaźniki: GABA - hamujący, glutaminian - pobudzający
Mechanizm działania leków przeciwpadaczkowych:
1) nasilenie działania GABA
Leczenie przyszłości:
Synapsa:
kanał sodowy ← zahamowanie kanału = nie ma depolaryzacji błony presynaptycznej
nie uwalnia się (pobudzający) glutaminian
nie łączy się z receptorami NMDA, AMPA i kainowym
nie ma pobudzenia, depolaryzacji, wzrostu stężenia Ca2+ w kom.
hamują kanał: karbamazepina, fenytoina, kwas walproinowy, lamotrygina, gabapentyna, felbamat, topiramat
Glutaminian
receptory: hamowane: NMDA ← felbamat
kainowy ← topiramat
Synapsa konkurencyjna (osłabiona w padaczce, za mało GABA):
Leki przeciwpadaczkowe:
Leczenie 1 lekiem:
↓ ↓
dobra kontrola napadów 70% niezadowalająca kontrola napadów 30%
2 lub 3 leki
↓ ↓
OK 15% nie OK 15% (nowy lek lub 10% lekooporność lub operacja)
Działania niepożądane:
Nie stosować BDZ w leczeniu przewlekłym!
Nie zmieniać leku nagle.
Leczyć jednym lekiem.
KARBAMAZEPINA
KWAS WALPROINOWY
FENYTOINA
Kobiety w ciąży a padaczka:
Cechy leków przeciwdrgawkowych III generacji:
Drgawki dłuższe niż 15-20 minut = zagrożenie życia
Leczenie stanu padaczkowego:
lub diazepam 0,2 mg/kg m.c. i.v. z szybkością 5mg/min max 20mg
1
Wyszukiwarka