WYKAAD 8
Alkaloid stosowany w
1. Układy pięcioczłonowe z dwoma heteroatomami
okulistyce do leczenia jaskry
(obniża ciśnienie śródgałkowe)
1.1. Pochodne imidazolu - pilokarpina (INN, pilocarpine)
oraz jako odtrutka przy
zatruciach atropinÄ….
H5C2 CO2H
1
O O
SOCl2
H5C2 C(O)Cl
2
O O
(1) CH2N2 (2) C2H5OH
H5C2 OC2H5
3
O
O O
(1) H+; (2) SOCl2
H5C2 Cl
4
O
O O
(1) CH2N2; (2) HCl
H5C2
Cl
5
O
O O
O
N-K
(1) ; (2) H+
O
H5C2
NH2
6
O
O O
KNCS/H+
Ber. 1933, 66, 1187.
C2H5 H
N
Ber. 1933, 66, 1536.
7
O O N SH
Ber. 1935, 68, 850.
[O]
C2H5
8, R = H
R
N
CH3I
O O N 1
Pilokarpina, R = CH3
1.1.1. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów
1.1.1.A. Synteza Arndta-Eisterta (1935, Wrocław)
Wydłużanie kwasów karboksylowych o CH2.
nukleofil
O
H2O
CH2
R
OH
O
R'OH
CH2
R
CH2
(1) N2
O OR'
O
R C C O
R R
(2) Ag2O H
OH
Cl
NH3 O
CH2
R
keten
NH2
R'NH2
O
CH2
R
NHR'
Powstawanie ketenu
Diazometan, struktury rezonansowe
H3C N N H2C N N
O
O O
H
- CH3-N2 R O
R O
Ag2O
- Cl
R
O C C
Cl R R
HC N N C N N
R
- N2
N N
H2C N N H C N N - N2
Cl
keten
H
diazoketon
H2C N N
2
1.1.1.B. Reakcja Marckwalda
O
H
C2H5
C2H5 C
K-NCS/H+
N
Reakcja ze slajdu 1
NH2
O O O O N SH
7
6
H
R4 R3 C O N R4
OH R3 R4
R3 C O
N
R3 N R4 - H2O
N
H +
R2 C C R2 N S
N S
R2 N S
C
C
H
R2 H N HR1
R1
S R1
R1
R3 R4
R3 R3 R4
tautomeria N tautomeria
N N
R2 S
N
R2 SH R2 N SH
N
R4 = H R1 = H
R1 R1
[O] np. H2O2/HOAc
[O] np. H2O2/HOAc
lub
lub
[H] np. Ni-Ra
[H] np. Ni-Ra
R4
R3 R3
N N
R2 N R2 N
R1
Tetrahedron Lett. 2005, 46, 7315.
3
Wykorzystanie reakcji Marckwalda do syntezy etomidatu (INN, etomidate)
Lek do narkozy niewziewnej, czas działania 2.5-20 min., zależny od podanej dawki.
N
O H
N
N
HCl
(1) NaNO2/HNO3
C
EtO2C EtO2C N
EtO2C N SH
+
NH
H
S - H2O
(2) HCl
Ph CH3
Ph CH3
Ph CH3 K
2
1 Etomidat
US Pat. 3.354.173 (1967)
Arzmein. Forsch. 1971, 21, 1234.
Pharm. Chem. J. 1978, 12, 195.
4
1.2. Pochodne imidazoliny
HN (CH3)2CH CH3
HN
N HO
CH3 N
Nafazolina
(INN, naphazoline)
Oksymetazolina
(RINAZIR)
(INN, oxymetazoline)
(AFRIN)
(CH3)2CH CH3
HN
HN
N
CH3 N
Tetrahydrozolina
Ksylometazolina
(INN, tetrahydrozoline)
(INN, xylometazoline)
(VISINE)
(OTRIVIN)
5
NH2
H2N
R
NH
OEt
- EtOH
imonoester
C2H5OH
NH2 - NH3 R HN
R NH
à + Ã
R -
C N
HN
N
NH2
H2N
6
1.3. Pochodne izoksazolu- izokarboksazyd (INN, isocarboxazid)
J. Med. Chem. 1960, 2, 133.
U.S. Pat. 2.997.422 (1961).
Lek przeciwdepresyjny, stosowany w depresji opornej na leczenie.
O
H3C CH3 + EtO OEt 2
1
H3C
6
CH3
O O O
O
zasada [HNO2]
O
H3C CO2Et
H3C
7
3
CH3
O O
O NOH
NH2OH
CO2H
H3C CO2Et
8
4
N
H3C
O
O NOH
CO2Et
EtOH/H+
N
H3C
O
5
Ph-NH2-NH2 NH2NH2
O
N NH2
9
H
N
H3C
O
Ph-CHO
O H
N
N Ph
H
O
N
H3C
O
N
LiAlH4
N Ph
10
Izokarboksazyd
N
H3C
O
7
1.3.1. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów
1.3.1.A. Synteza Claisena
H3C CO2Et
H3C CO2Et
NH2OH
O O
O NOH
3 4
tautomeria
O
O
H3C H3C CO2Et H3C
OEt
OEt
OH O O O
O OH
3b 3
3a
H3C CO2Et HO CO2Et
H3C CO2Et
NHOH
- H2O
NH2OH2 H3C NH2OH
H3C
H3C
O NHOH N
CO2Et
O OH CO2Et
O
O O
OH
OH
3 (3a)
H
4
CO2Et CO2Et
- H2O
HO
N N
O O
H3C H3C
5
Eicher, T.; Hauptmann, S. The chemistry of heterocycles , Viley-VCH, 2003.
8
1.3.1.B. Powstawanie i cyklizacja oksymu (7)
O
O
[HNO2]
H3C
H3C
CH3
CH3
Nitrozowanie aktywnych związków metylenowych
O
O NOH
6 7
H
R1
R1
tautomeria
R C Z
R C Z
CH2 + HONO
R Z
R C Z
R CH Z + HONO
N OH
N O
N O
zwiÄ…zek nitrozowy oksym
zwiÄ…zek nitrozowy
Z = COOR, CHO, COR, CONR2, COO-, CN, NO2, SOR, SO2R, SO2OR, SO2NR2 Org. React. 1953, 7, 327.
tautomeria
O CH3
O
O
O O
O
H - H2O [HNO2]
HO
H3C
CH3
OH
CH3
CH3
[O]
H
N
H3C N
O NHOH
N
N
O
O O
OH H3C H3C
H
8
7
9
1.4. Pochodne tiazolu HO2C
S N
Niesteroidowe leki przeciwzapalne.
Cl
Cl
Kwas fenklozowy (INN, fenclozic acid)
HO2C
S N
H3CO OCH3
S N
Fentiazak (INN, fentiazac)
CF3
Itazygrel (INN, itazigrel)
Synteza Hantzscha pochodnych tiazolu
R2
Br R2 zasada
S S
+
R1 R1
NH2 N
O R3
R3
tiomocznik Ä… -haloketon
S tautomeria SH
R1 R1
NH2 NH
R2 R2
Br R2
- H2O
SH S S
R1 + R1 R3 R1
NH NH O N
O R3
R3
10
1.5. Układ Penanu (ang. penane) i Penicyliny (INN, penicilline)
H
H
H3C
Antybiotyki pochodzenia naturalnego o szerokim spektrum działania.
S N R
H3C
N
OO
HO
O
Tzw. penicylina krystaliczna (Penicylinum crystallisatum) mieszanina soli sodowych lub
potasowych różnych penicylin o zawartości Penicyliny G powyżej 85%
NAZWA PENICYLINY R
Penicylina I (F)
CH2 CH CH CH2 CH3
Penicylina
dwuhydro-F
CH2 CH2 CH2 CH2 CH3
Penicylina II (G)
CH2
Penicylina III (X)
CH2 OH
Penicylina IV (K)
CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3
Penicylina V CH2 O
CH2 S CH2 CH CH2
Penicylina O
Rolski, S. Chemia środków leczniczych , PZWL, W-wa 1968.
11
2. Układy pięcioczłonowe z trzema lub czterema heteroatomami
2.1. Pochodne 1,2,4-oksadiazolu - oksolamina (INN, oxolamine)
Wziewny lek przeciwzapalny i przeciwkaszlowy.
NH2
Ph
1
N OH
O
, NaOEt
Cl Cl
Cl
NH2
2
Ph O
N O
NEt3
- H2O
N Cl
3
Ph
N O
HNEt2
4
5
N NEt2
3
Ph
N O
2
1
Chem. Abstr. 1962, 56, 11598.
12
2.2. Pochodne 2-amino-1,3,4-tiadiazolu - izobuzol (INN, isobuzole)
Środek powodujący obniżenie poziomu cukru we krwi.
NH2
HN
1
H2N
S
O
Cl
HN NH
2
H2N S O
- H2O
N N
3
H2N
S
H3CO SO2Cl
3 4
N N
H3CO SO2 N
2
5
S
H 1
Can. J. Chem. 1959, 37, 1121.
13
Ogólna metoda syntezy pochodnych 2-amino-1,3,4-tiadiazolu
H H
N N
R NH2
S
O
Cl R1
HN NH
R
N S O R1
H
H+
N N
R
N SH HO R1
H
- H2O
N N
R
N R1
S
H
Gupta, R. R.; Kumar, M.; Gupta, V. Hetrocyclic Chemistry II Springer-Verlag, Heidelberg 1999.
14
2.3. Pochodne tetrazolu
Leki przeciw nadciśnieniu
Me Me
Cl
O
HN
N
O N
OH
N CO2H N NH
N
N
N N
N N
HN
N NH
N NH
Losartan (INN, losartan) Walsartan Irbesartan (INN, ibersartan)
Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 29.
US Patent 5399578.
15
Br CN
1
NaOAc, HOAc
O CN
2
O
NaOH
3
HO CN
DMSO, (COCl)2
O
4
H CN
, NaCNBH4
H2N CO2Me
CO2Me
N CN
5
H
O
C4H9 Cl
CO2Me
N N
N N
CO2Me
CO2Me
N CN
6
N N
N N
N
Bu3SnN3 N
SnBu3 (1) NaOH, (2) HCl
H
C4H9 O
C4H9 O
C4H9 O
7
16
2.3.1. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów
2.3.1.A. Utlenianie Swerna
(1) (COCl)2/DMSO
R R
(2) NEt3
O
OH
R1
R1
aldehyd lub keton
alkohol 1° lub 2°
R
Cl
O O H O
O
Me
Me Me - CO2, - CO Me
R1
Cl
S OCl Cl -78 °C S O Cl
S O S Cl Cl
Cl
Me
Me Me Me - HCl
O O
O
Cl
NEt3
R H
H
H
H O
H2C
R
Me
R - Me2S
R
R1 H2C - NEt3*HCl
S O
R1
O
S O
S Cl Cl
R1 Me
R1
Me
Me - HCl
17
2.3.1.B. 1,3-Dipolarna cykloaddycja
b b
dipol
a c
a c
dipolarofil
X Y X Y
Dipole posiadają sekwencję trzech atomów a b c, z których atom (a) ma sekstet elektronowy,
a atom (c) ma oktet elektronowy i co najmniej jednÄ… wolnÄ… parÄ™ elektronowÄ….
Nie zawsze są to związki trwałe, wielokrotnie są generowane in situ.
Dipolarofile: alkeny, alkiny lub nienasycone układy heteroatomowe jak np.:
R Ca"N (nitryle),
R N=C=S (izotiocyjaniany),
dwusiarczek węgla (S = C = S),
dwutlenek węgla (O = C = O).
Padwa, A. 1,3-Dipolar cycloaddition chemistry Wiley, NY, 1984.
18
Dipole 1. rodzaju
W jednej strukturze mezomerycznej atom posiadajÄ…cy sekstet
elektronowy jest składową wiązania podwójneg, a w drugiej strukturze
a
b c a b c
ten sam atom jest składową wiązania potrójnego.
a = N, O lub C b = N c = N lub C
N R N N N
R N N
Azydki (azides)
R
R
C N N
C N N
Diazoalkany (diazoalkanes)
R R
N O N N
O N
Podtlenek azotu (nitrous oxide)
Iminonitryle (nitrile imines)
C R N N C R
R N N R
R R
Ylid azotowy (nitrile ylides)
C C
C N R C N R
R R
C O N C R
Tlenki nitryli nitrile oxides) O N R
19
Dipole 2. rodzaju
W jednej strukturze mezomerycznej atom posiadajÄ…cy sekstet
elektronowy jest składową wiązania pojedynczego, a w drugiej
a
b c a
b c
strukturze ten sam atom jest składową wiązania podwójnego.
a = N, O lub C b = N lub O c = N, O lub C
R N N O
R N N O
Iminy azometinowe (azomethine imines)
R
R
R
R
R N N C
R N N C
AzoksyzwiÄ…zki (azoxy compounds)
R
R
R
R
Ozon (ozone)
O O
O O O O
R R R R
Ylidy azometinowe (azomethine ylids)
C C
N C N C
R R R R
R R
R
R
Nitrony (nitrones)
C N O
C
N O
R
R
R
R
R
R
C
O O
Tlenki karbonylu (carbonyl oxides)
C
O O
R
R
20
1,3-Dipolarna cykloaddycja wybranych dipoli do alkinów
N
R N N
R N N NH2
Azydki
1,2,3-Triazole
R1 R1
R N
R
Diazoalkany
C N NH2 N 3H-Pirazole
R
R
R1 R1
N
R1 R1
O R
Tlenki nitryli O N C R Izoksazole
R1 R1
R
R R
N
R
R
C N C
Ylidy azometinowe 2,5-Dihydro-1H-pirole
R R
R R
R
R1 R1
R
Nitrony
R
N
O N C R
O
2,3-Dihydroisoksazole
R
R R
R1 R1
alkin terminalny
N
N
R1
R N N R N N
+
R N N NH2
" T
R1
R1
1,4-dipodstawiony-1,2,3-triazol 1,5-dipodstawiony-1,2,3-triazol
(zwykle produkt główny)
N
N
R1 R1
N N R
R N N
R N N NH2
Ru(I)
Cu(I)
R1
R1
1,4-dipodstawiony-1,2,3-triazol
1,5-dipodstawiony-1,2,3-triazol
(jedyny produkt)
(jedyny produkt)
21
Wyszukiwarka
Podobne podstrony:
dyd tech507dyd tech509dyd tech506dyd inz n01plan pracy dyd wych kl3dyd tech35dyd inz n11dyd inz1pplan pracy dyd wych internatdyd inz?9dyd inz n03dyd inz?dyd inz n08dyd tech23dyd tech24dyd tech33dyd inz n15więcej podobnych podstron