larsen0019

2. Podstawy farmakokinetyczne 19

ukrwione narządy - serce, mózg, wątrobę, nerki i inne, które początkowo pobierają większą ilos'ć substancji niż tkanki słabiej ukrwione. Te słabiej ukrwione tkanki, do których zalicza się jelita, skórę i tkankę tłuszczową, stanowią kompartment obwodowy. W modelu dwukompartmentowym przyjmuje się, że substancja wstrzykiwana jest do kompartmentu centralnego i tylko z niego jest eliminowana. Zakłada się dalej, z dużym uproszczeniem, że rozmieszczenie w kompartmencie centralnym następuje natychmiast, chociaż pewna ilość substancji przenika natychmiast do tkanek.

W modelu dwukompartmentowym można opisać przebieg stężenia w kompartmencie centralnym w postaci równania dwuwykładniczego. Objętość kompartmentu centralnego jest dla anestezjologa szczególnie ważna, ponieważ do tego kompartmentu wstrzykuje się anestetyki i środki wspomagające, a jego objętość decyduje o wielkości maksymalnego stężenia.

Zachowanie się leku po wstrzyknięciu dożylnym. Bezpośrednio po wstrzyknięciu cała ilość leku znajduje się w kompartmencie centralnym, jednocześnie rozpoczyna się rozmieszczanie substancji w kompartmencie obwodowym według kinetyki I rzędu, o wielkości stałej k12 (ryc. 2.4b). Szybkość przechodzenia z kompartmentu ośrodkowego do obwodowego określona jest przez kli-rens dystrybucji (= Vc x kl2). W miarę wzrostu stężenia w kompartmencie obwodowym część substancji przechodzi z powrotem do kompartmentu centralnego - z szybkością równą stałej k21. Nieodwracalna eliminacja substancji następuje z kompartmentu centralnego - zgodnie ze stałą k_e. Spadek stężenia substancji w kompartmencie centralnym zależy od następujących wielkości:

- objętości kompartmentu,

- klirensu dystrybucji (kłirens międzykompart-mentowy),

- klirensu eliminacji.

W stanie równowagi lek rozmieszczony jest równomiernie w kompartmencie centralnym i obwodowym, stężenia są więc z definicji w obu kom-partmentach identyczne. Objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vdss), stanowi tym samym sumę objętości kompartmentu centralnego i obwodowego. Jeżeli substancja znajduje się w dużej części w kompartmencie obwodowym, to istnieje też wielka obwodowa objętość dystrybucji i duża jest odpowiednio Vdss. Podobnie jak w modelu jednokompartmentowym, klirens otrzymuje się dzieląc dawkę przez AUC (zob. pkt 4.1).

5.3 Modele trój-

i więcejkompartmentowe

W przypadku niektórych leków po pierwszej, szybkiej fazie dystrybucji następuje druga, wolniejsza faza dystrybucji, a dopiero potem zaczyna się proces eliminacji. Nie można tego opisać wystarczająco dokładnie funkcją dwuwykładniczą, wymaga to opisania za pomocą trzech wielkości wykładniczych.

W modelu trójkompartmentowym wstrzyknięcie następuje także do kompartmentu centralnego. Następnie substancja przemieszcza się w sposób odwracalny z kompartmentu centralnego do dwóch kompartmentów obwodowych, z których jeden (bardziej „płytki”) pobiera substancję szybciej niż drugi („głębszy”), odpowiednio - według stałych I rzędu k 12 i k21. Przechodzenie do kompartmentu „głębszego” i powrót następują według stałych kl 3 i k31 (zob. ryc. 2.4c). W modelu trójkompartmentowym istnieją trzy klirensy: powolny, międzykompartmentowy klirens, szybki klirens i w końcu klirens eliminacji, oraz trzy okresy półtrwania: dwa szybkie i jeden końcowy półokres eliminacji. W tym modelu końcowy okres półtrwania ma co prawda małe znaczenie, ponieważ czas upływający do zmniejszenia stężenia do 50% może być znacznie zawyżony.

5.3.1 Okres półtrwania wrażliwy na kontekst

Czas działania substancji po podaniu w bolusie zależy przede wszystkim od okresu połowicznego rozpadu. Po wielokrotnych wstrzyknięciach, a przede wszystkim po ciągłym wlewie, nie ma już tej zależności. Aby lepiej opisać zachowanie się substancji po infuzji, stworzono pojęcie okresu półtrwania wrażliwego na kontekst. Jest on zdefiniowany następująco:

ł Okres półtrwania leku wrażliwy na kontekst jest to czas, w ciągu którego stężenie substancji w osoczu po przerwaniu infuzji spada o 50%.

Wrażliwy na kontekst okres półtrwania polega na rozmieszczeniu i metabolizmie leku. W odniesieniu do prawie wszystkich substancji, przede wszystkim w odniesieniu do fentanylu i tiopentalu,